Role of peroxiredoxins in the transforming growth factor-beta signaling

Abstract

Reactive oxygen species are all kinds of highly activated oxygen-converted molecules, and H₂O₂ is one of its representatives. H₂O₂ is produced during various metabolic processes by oxygen from the respiratory system, and maintaining an adequate level of H₂O₂ is important for cell signaling systems. Otherwise, a high concentration of H₂O₂ attacks living tissues and damage cells. Therefore, there should be a mechanism to reduce the H₂O₂ level. Experiments were carried out to determine whether the transforming growth factor-beta-1, which affects fibrosis, correlated with generation and function of ROS. Human peroxiredoxin proteins are well known for their role in H₂O₂ scavenging. To conduct the study, cytoplasmic Prxs, such as Prx1, Prx2, and Prx5 were knocked down, respectively, with siRNA in human pulmonary cell lines. Prx5 had no significant effect on the canonical SMAD pathway, however, Prx1 and Prx2 contributed to TGF-beta-1-induced signaling change. Furthermore, certain changes in PAI-1, the fibrosis marker, and other Epithelial-Mesenchymal Transition markers were confirmed. These results suggest that fibrosis is closely related to cellular ROS, and in particular, Prx1 and Prx2 play a special role in the cell. It is expected that compounds like Prx2 mimic chemicals can be used for the treatment of fibrosis through further research.;형질전환 성장인자 베타 (transforming growth factor-beta, TGF-beta)는 미토콘드리아의활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 생산과 NADPH 산화효소(NADPH oxidase, NOX)를 증가시키며, 항산화제를 감소시키고, 산화환원 불균형을 유발하는 반응을 일으켜 궁극적으로 세포의 섬유화에 관여한다. 활성 산소는 모든 종류의 고활성산소로 변환된 분자를 일컬으며 대표적으로 과산화수소 (H2O2)가 있다. H2O2는 호흡 중 세포 내 산소에 의해 다양한 대사 과정 동안 생성되며, 세포 신호 체계에서 H2O2의 적절한 수준을 유지하는 것이 중요하다. 그렇지 않으면, 고농도의 H2O2가 살아있는 조직을 공격하고 세포를 손상시키게 되므로 이는 감소되어야 한다. 본 연구에서는 섬유화 (fibrosis) 에 영향을 미치는 TGF-beta-1이 ROS와 상관관계가 있는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다. ROS와 밀접한 관련이 있는 사람의 퍼옥시레독신 (peroxiredoxin) 단백질은 H2O2 소거의 역할로 잘 알려져 있다. 연구를 수행하기 위해, 다양한 종류의 인간 폐 세포에서 세포질 peroxiredoxin인 Prx1, Prx2, Prx5의 낙다운 (knockdown) 을 siRNA을 이용하여 진행하였다. 각 세포들 별로 어느정도 상이한 결과를 보이기는 하였으나, 대체로 Prx5는 TGF-beta-1의 주 경로인 SMAD 신호 전달 경로에 유의미한 영향을 미치지 않았지만, Prx1과 Prx2는 TGF-beta-1 유도 신호 변화에 기여한다는 것을 확인하였다. 또한 섬유화 마커인 PAI-1에서도 Prx1과 Prx2의 유무에 따라 특정 변화가 확인되었다. 이러한 결과는 섬유화가 세포 내 ROS와 밀접한 관련이 있으며, Prx1과 특히, Prx2가 세포에서 특이적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 향후 연구를 통해 섬유화 치료에 Prx2 유사 화합물 등과 같은 약물이 사용될 수 있을 것으로 기대된다.