신경병증성 통증 치료제 개발을 위한 Voltage-gated sodium channel 차단제의 합성

Abstract

신경병증성 통증은 체성감각 신경계의 질병이나 손상에 의해 생기는 통증을 말한다. 전압의존성 소듐 채널은 막전위의 변화에 따라 Na 이온을 선택적으로 투과시키는 막 단백질로 9가지 subtype을 갖고 있으며 그 종류에 따라 Nav 1.1-1.9로 나뉜다. 신경병 증성 통증에 관한 신약 개발에서 최대 관심은 선택적 소듐 채널 Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9에 있다. 최근 Nav1.7의 기능 유무 변이가 있는 가족에 대한 임상적 설명은 통증 인지에서의 이 채널의 역할에 대해 엄청난 관심을 불러왔다. 현재 항경련제, 항부정맥제, 국소마취제 등이 일반적인 치료제로 사용되고 있으나 이 치료제들은 선택성이 부족하며 CNS를 통과하여 여러 부작용을 동반하기에 문제가 따른다. 따라서 현재 개발되고 있는 선택적인 Sodium channel 차단제들의 pharmacophore를 응용하여 biaryl과 amide 구조를 갖는 새로운 Na channel 차단제를 82종 합성하였다. 82종의 compound 중에서 Nav1.7에 대하여 80 % 이상의 inhibition을 갖는 물질이 13종이였으며 특히 Glyciamide 유도체 (Table 3) 중 2i, 2j, 2k, 2l, 2m, 2n 6종의 물질은 Nav 1.7에서 평균 86%의 inhibition값을 가졌다. 또한 1-((4-chlorophenyl)(phenyl)methyl)piperazine 유도체 (Table 9, 10) 들의 평균 inhibition 값은 약 65% 로 효과가 좋았다. 특히 효과가 확인 된 compound 2n의 경우 Nav 1.7에서 in vitro data가 10uM에서 85%의 inhibition을 가졌으며 Nav 1.8에 대해서는 40%의 inhibition을 가졌다. 또한 in vivo에서 척추 손상된 중추 신경병증성 통증 쥐에 중추 신경병증성 통증 억제 효과를 확인하기 위해 행위반응 테스트를 실시한 결과 진통효과가 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 바탕으로 Nav 1.7에 더욱 selective하고 안전한 신경병증성 통증 치료제를 개발하는데 중요한 선도물질이 될 것이다.;The known pain target is Voltage-gated sodium channels(VGSCs) controlling excitability of neurons by regulating the threshold of firing. Some idiopathic small-fiber neuropathies are driven by gain-of-function mutations in specific sodium channel subtypes. The number of studies have implicated Nav1.7 and 1.8 which are expressed in dorsal root ganglion neurons and trigeminal neurons. Nav1.7 and Nav1.8 are greatly expressed in nociceptors and its expression and function is modulated by agents that cause pain. So that Nav1.7 and 1.8 are good target for painkiller, we studied a novel series of VGSC blockers modified from developed subtype Nav1.7and 1.8 selective blockers. We synthesized 82 compound and evaluated their activities against sodium channel by VIPR assay. Among the tested compounds, thirteen compounds showed good inhibitory activity more than 80 percent of Nav 1.7 inhibition at 10uM. Especially, compound 2e, 11a, 11i, 15e have 100 percent inhibition of sodium channel 1.7. Moreover, one of the active compound 2n, 2-((4-(4-chlorophenoxy)benzyl)amino)acetamide, in vivo data showed good analgesic activity on rat spinal cord injury model.