약물 상호작용 실마리 정보 탐색 연구

Abstract

노인환자에서 다제약물 처방의 증가는 보건학적, 경제적, 사회적으로 심각한 문제로 인식되고 있다. 다제약물 복용으로 인한 약물 상호작용 및 부적절한 약물사용 빈도의 증가는 입원 및 사망 위험을 증가시킨다. 약물상호작용의 위험을 방지하기 위해서는 이미 알려진 이상사례 뿐만 아니라 임상환경에서 병용투여에 따라 발생할 수 있는 잠재적인 약물 상호작용의 확인이 필요하다. 본 연구는 다제약물 복용 발생 가능성이 높은 심혈관질환 환자에서 많이 복용하는 와파린과 스타틴 동시복용 후 발생 가능한 이상사례 실마리 정보를 탐색하고 탐색한 상호작용 실마리 정보를 국내 및 국외 사용상 주의사항과 비교하여 알려지지 않은 이상사례 실마리 정보를 확인하는 것을 목적으로 하였다. 2016년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 5년 동안 의약품부작용보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)에 신고된 한국 의약품부작용보고원시자료(Korea Institute of Drug Safety & Risk Management - Korea Adverse Event Reporting System Database, KIDS-KD)를 활용하였으며 세계보건기구(WHO)의 해부학적 치료학적 화학적 분류(Anatomic Therapeutic Chemical classification system code, ATC code)를 통하여 와파린(WHO-ATC, B01AA03)과 스타틴(WHO-ATC, C10AA01-C10AA08)을 정의하였다. 와파린과 스타틴 동시복용으로 인한 약물 상호작용 실마리 정보를 탐색하기 위해 Ω 축소측도모델과 카이제곱통계모델을 이용하였으며 세가지 지표[(빈도주의관점) > 0, (베이즈관점) > 0, > 2] 중 하나 이상의 지표가 판단 기준을 만족하는 경우를 실마리 정보로 정의하였다. 모든 통계 분석은 SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)를 사용하였다. 탐색된 실마리 정보 목록을 바탕으로 국내허가사항, Micromedex, SIDER에 기재되어 있지 않은 새로운 실마리 정보를 확인하고 기존에 알려진 이상사례를 적절히 탐색하였는지 신뢰성을 평가하였다. 연구 결과 총 27개의 실마리 정보를 탐색하였으며 호흡곤란, 두근거림, 실신, 부종, 심방세동 등을 포함하였다. (빈도주의관점) 지표를 만족하는 실마리 정보는 12개였고, (베이즈관점) 지표를 만족하는 실마리 정보는 8개였으며 지표를 만족하는 실마리 정보는 27개였다. 와파린과 스타틴 복용의 상호작용으로 알려져 있는 출혈증가와 관련된 이상사례로는 직장출혈이 실마리 정보로 탐색되었다. 국내허가사항, Micromedex, SIDER에 기재되어 있지 않은 새로운 실마리 정보로는 전립선과형성, 의료기구합병증, 폐경기증상, 흉막삼출, 이인증, 명시안된위장관신생물, 피부비대, 뇌부종, 지방종, 상세불명의숨냄새, 골염 등 11가지 실마리 정보가 확인되었다. 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않은 새로운 실마리 정보와 관련된 사례보고 및 관련 문헌은 거의 확인할 수 없었으며 새로운 실마리 정보와 약물 복용의 인과성을 평가할 수 있는 추가 연구의 필요성을 제안할 수 있다. 본 연구에서는 와파린과 스타틴 동시복용의 상호작용 실마리 정보를 탐색하였으며 시판 후 알려지지 않은 약물 안전성 정보를 제공하였다는 점에서 의의가 있다. 본 연구는 약물 상호작용 실마리 정보 탐색방법을 제시하고 와파린과 스타틴을 동시복용 하는 심혈관질환 환자의 지속적인 약물감시활동 초기 자료로 활용될 수 있다. 인과관계 평가를 위해 수준 높은 연구설계를 적용하고 다양한 연구자료를 활용한 추가연구가 필요할 것이다.;The increase in polypharmacy in elderly patients is recognized as a serious health, economic, and social problem. Warfarin and statin are commonly co-administered to cardiovascular disease patients. However, there is a potential risk of drug-drug interaction (DDI). The objective of this study was to detect signals of adverse events (AEs) for DDI after concomitant use of warfarin and statin using Korea adverse events reporting system (KAERS) database. KAERS database from January 2016 to December 2020 was used. Ω shrinkage measure model and Chi-square statistics model were used to calculate the criteria for detecting AEs signal resulting from concomitant use of warfarin and statin. Three indices were used to define signals: Ω025 (frequentist) > 0, Ω025 (Bayesian) > 0, and > 2. Detected signals were compared with AEs listed on the drug label in Korea, Micromedex, and SIDER for warfarin and statin, respectively. Among a total of 2,459,871 drug-AEs pairs, 5,068 pairs were associated with warfarin only, 33,058 pairs were associated with statin only, and 830 pairs were associated with concomitant use of warfarin and statin. Twenty-seven AEs on reports of concomitant use were detected as signals. Of these signals, 15 satisfied only one index, 4 satisfied two indices, and 8 satisfied all indices. Of 27 detected signals, 11 signals, including breath odour not otherwise specified (NOS), depersonalization, gastrointestinal neoplasm NOS, pleural effusion, medical device complication, menopausal symptoms, oedema cerebral, osteitis, prostatic hyperplasia, lipoma, and skin hypertrophy, were not listed on drug label. One of these signals, haemorrhage rectum, might be associated with increased international normalized ratio (INR). It is a known interaction after concomitant use of warfarin and statin. We identified signals for concomitant use of warfarin and statin. Careful monitoring and further pharmacoepidemiological studies of DDI associated with new signals using other databases are needed.