The therapeutic effects of tonsil-derived mesenchymal stem cells in obesity-induced type 2 diabetes mellitus mouse model

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a widespread metabolic disorder characterized by hyperglycemia, insulin resistance, and relative insulin deficiency. The progressive nature of T2DM pathophysiology necessitates new therapeutic strategies. Mesenchymal stem cells are a type of resident adult stem cells that can be differentiated into mesenchymal lineages. Tonsil-derived mesenchymal stem cells (TMSCs) are emerging as a potent source of mesenchymal stem cell therapy. I investigated the therapeutic potential of TMSCs in high fat diet (HFD)-induced T2DM mouse model. TMSC administration enhanced glucose tolerance in HFD-fed mice. TMSCs also improved glucose stimulated insulin secretion and related gene expressions in the pancreas. TMSCs partially protected from pancreatic beta cell hypertrophy and cell death via regulation of endoplasmic reticulum(ER) stress and inflammation. Administration of conditioned medium derived from TMSCs also showed therapeutic potential. Secretome analysis revealed insulin-like growth factor binding protein 5 (IGFBP5) as a potential mediator. Knockdown of IGFBP5 in TMSCs interfered with their ability to alleviate HFD induced-glucose intolerance and pancreatic ER stress. In conclusion, TMSCs can improve obesity-induced glucose intolerance and preserve pancreatic beta cell function via secreted IGFBP5. This study illuminates the potential for TMSC as a therapeutic option for T2DM.;제2형 당뇨병은 췌장베타세포의 손상과 말초조직의 인슐린저항성에 의해 포도당 항상성이 교란되는 질병이다. 임상적으로 시행되는 치료는 질병 진행의 조절에 초점을 두고 있어 이미 진행된 병리적인 변화를 되돌릴 수 있는 치료법이 필요하다. 본 연구에서는 편도유래중간엽줄기세포 (Tonsil-derived mesenchymal stem cells, TMSC)를 이용하여 고지방식이 기반 제2 당뇨병 생쥐모델에서의 치료효과를 확인하고자 하였다. 고지방식이로 유도한 제2 당뇨병 생쥐에 TMSC를 복강내 주사를 하였을 때 내당능이 개선되었다. 인슐린저항성은 유의미하게 개선되지는 않았지만 인슐린 분비능이 개선되었다. 또한 췌장베타세포의 소포체 스트레스 및 염증을 조절하여 췌장베타세포의 사멸을 막았으며 전신염증을 줄이는 효과가 있었다. TMSC 대신 TMSC에서 얻은 조건배지(conditioned medium)를 주사하였을 때에도 내당능이 개선되는 효과가 있었으며, 지방조직유래-중간엽줄기세포 (AMSC)에서 얻은 조건배지는 이런 효과를 보이지 않았다. 단백체 분석 및 전사체 분석을 이용하여 TMSC에서 IGFBP5 분비가 증가되어 있는 것을 확인하였다. IGFBP5 발현을 억제한 TMSC는 고지방식이에 대한 보호효과가 줄어들었다. 이 연구를 통해 TMSC가 제2형 당뇨병 모델에서 수행할 수 있는 치료적 역할을 제안하였다. 또한, TMSC 분비체의 효과를 보여줌으로써 줄기세포 분비체를 활용하는 치료방향에 대한 근거를 마련하는 데에 기여하였다.