The STAT3/mLST8/4E–BP1 pathway mediates cap–dependent translation in human cancer cells

Abstract

The signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is known to regulate cell growth, cell cycle, survival and immune response of tumor cells via gene expression as transcription factor. However, effect of the STAT3 on translation is almost unknown. Here, I demonstrate that STAT3 acts as a transcription factor of mLST8 gene, the mLST8 protein positively regulated mTOR and RAPTOR interaction on mTOR complex 1, eventually facilitates cap-dependent translation via 4E-BP1 phosphorylation. Suppression of STAT3 or mLST8 reduced 4E-BP1 phosphorylation and cap-dependent translation. Furthermore, the decreased translation promoted cell cycle arrest and cell death in cancer cells. mLST8 over-expression or 4E-BP1 inhibition restored the decline of cap-dependent translation by STAT3 siRNA. These results suggest that the STAT3/mLST8/4E-BP1 pathway is a new potential target for cancer therapy.;Signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)는 성장인자나 활성인자의 신호를 받아 세포의 핵으로 들어가 다양한 유전자의 전사인자 역할을 수행함으로써 암세포의 생존, 증식, 침식, 면역 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 STAT3가 암 세포 내에서 단백질 번역을 어떻게 조절하는지에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 이 논문에서 STAT3는 mLST8 유전자에 전사인자로 작용하며 mLST8은 mTOR 복합체 1,2의 활성에 양성적으로 작용함을 보였다. STAT3 siRNA 와 mLST8 siRNA 이용하여 암세포내의 유전자의 발현을 억제시켰을 때 mTOR 복합체 1의 기질로 알려진 4E-BP1의 인산화가 감소하였고 그로 인해 cap-dependent translation이 감소함을 보여주었다. 또한 cap-dependent translation의 감소로 인해 세포 사멸이 증가하였고 암세포의 증식이 억제 되었다. mLST8의 과 발현과 4E-BP1의 억제는 STAT3 siRNA에 의한 효과를 무효화 시켰다. 이 논문에서 밝힌 STAT3/mLST8/4E-BP1 신호는 항암연구에 새로운 경로와 표적들을 제시한다.