Studies on Palladium-Catalyzed Cascade Reaction and Electrochemical Functionalization of Alkene Compounds

Abstract

The purpose of this study is the development of novel functionalizations of alkenes through transition-metal catalytic reaction and electrochemical reaction. Specifically, palladium-catalyzed tandem intramolecular Heck/regioselective Carbon-Carbon bond formation (Chapter I) and palladium migration (Chapter II), and electrochemical dioxygenation reaction of alkenes (Chapter III) will be developed. Chapter I. Palladium-catalyzed tandem intramolecular Heck/regioselective carbon-carbon bond formation for divergent synthesis of cyclopropanated indoline derivatives A palladium-catalyzed tandem Heck-type carbopalladation, followed by regioselective C(sp3)-H activation reaction has been developed for the divergent synthesis of spiro- and fused-cyclopropanated indolines from the same N-methallylated 2-bromoarylamides. The regioselectivity of the C-H bond activation of the s-alkylPd(II) intermediate is controlled by the solvent used. For example, the reaction in a highly coordinating solvent such as DMSO leads to the selective formation of spiro-cyclopropanated indoline 2. However, in a non-coordinating solvent, the intramolecular coordination between Pd(II) and the amide carbonyl may favor the formation of intermediate A′, where close spatial proximity between Pd(II) and C-Hb bond will promote the selective formation of fused-cyclopropanated indoline 3. DFT calculations and in situ monitoring of C=O stretching suggest that the polarity of the solvent could influence the transition state energy, resulting in a bifurcation of the C-H bond activation. Chapter II. Palladium-catalyzed intramolecular Heck-type carbopalladation/1,4-Pd migration/b-hydride elimination cascade reaction for an efficient synthesis of vinylated oxindoles This is the first example of alkyl to alkyl 1,4-Pd migration of the Pd(II) species through activation of a remote and unactivated C(sp3)-H bond. After Heck-type carbopalladation, the s-alkylPd(II) group migration from A to A’ in a 1,4-fashion, followed by b-hydride elimination could provide a-quaternary vinylated oxindoles. The control experiments and deuterium-labeling experiments also suggest that the palladium migration occur via pivalate-assisted C-H bond activation. Chapter III. Electrochemical dioxygenation reaction of alkenes An electrochemical method for the synthesis of syn-1,2-diol derivatives from vinylarenes and N,N-dimethylformamide (DMF) is developed. The electrochemical system provides an operationally simple and sustainable route to an array of protected syn-1,2-diols in a single step without using toxic oxidizing agents or harsh reaction conditions. By direct electrooxidation of styrene moieties at an anode, the electrophilic radical cation is produced as a reactive intermediate, and then subjected to nucleophilic attack by DMF. Subsequent oxidation and nucleophilic capture of the generated carbocation with a trifluoroacetate ion could be observed by the isolation of the intermediate, which gives the dominant syn-diastereoselectivity after the second nucleophilic attack of DMF.;졸업논문연구의 목적은 전이금속 촉매 반응과 전기화학적 유기 합성법을 사용하여 새로운 알켄 기능화 반응을 구축하는 것이다. 크게 세가지의 주제로 구성되어 있으며, 1장에서는 팔라듐 촉매 하에서 자리 선택적 탄소-탄소 결합 형성반응을, 2장에서는 팔라듐 마이그레이션에 관해 다루고 있으며, 3장에서는 전기화학적 전략을 이용한 알켄의 이산소화 반응에 관하여 다루고 있다. 1장: 동일 용기 내 연속된 Heck 반응 및 자리선택적 C(sp3)-H 결합 활성화 반응을 통해 방사형 촉매반응을 개발하였다. 이는 동일한 N-methallylated 2-bromoarylamide계의 출발물질부터 각각 spiro- 혹은 fused-cyclopropanated indolines을 합성하는 방법을 제시하고 있다. 사용하는 용매에 따라 s-alkylPd(II) 중간체의 어떤 탄소-수소 결합이 활성화되는 지가 결정되며, 각각 다른 주생성물이 얻어진다. 팔라듐과 상호작용을 잘하는 DMSO와 같은 극성 용매의 경우, 팔라듐이 비교적 가까운 탄소-수소 결합을 선택적으로 활성화하게 되고, 이에 따라 spiro-cyclopropanated indoline가 형성된다. 반면, xylene과 같은 무극성 용매를 사용하는 경우, 팔라듐은 카보닐기와 분자 내 상호작용이 우세해지기 때문에, 새로운 공간적 배치를 가지게 된다. 이에 이전과 다른 탄소-수소 결합이 선택적으로 활성화되고, fused-cyclopropanated indoline을 주생성물로 얻는다. 동위원소효과 연구 (KIE)를 통해 탄소-수소 결합을 활성화하는 단계가 속도결정단계임을 확인하였고, DFT 계산 및 Time-resolved IR 실험을 통해서 용매의 극성도가 선택성에 주요한 요인임을 증명하였다. 2장: 분자 내 Heck 반응과, 1,4-팔라듐 마이그레이션, b-hydride 제거반응이 잇달아 일어나는 다단계 연속 팔라듐 촉매반응을 개발하였다. 본 연구는 생리활성물질에서 다수 발견되는 구조인 a-quaternary oxindole계의 화합물에 대한 효과적인 합성법을 제시한다. 일반적으로, 알킬에서 알킬로의 금속이동은 반응성이 낮은 탄소-수소 결합을 활성화하는 단계를 거쳐야 하므로 꽤나 까다롭고 도전적인 분야로 여겨졌다. 그러나 본 연구에서는 먼 거리 C(sp3)-H 결합을 선택적으로 활성화하여 5각 금속 고리 중간체를 거친 뒤, 금속이 이동할 수 있다는 것을 보여주며, Heck 중간체의 반응성을 이용한 알킬에서 알킬로의 팔라듐 이동의 첫번째 사례가 될 것이다. 중수소가 치환된 기질을 사용하여 반응의 세부 경로를 증명하였고, 대조실험을 통해 피발레이트가 본 촉매반응에 크게 관여함을 알 수 있었다. 3장: 스티렌 계열의 알켄 화합물을 전극에서 직접 산화시킴으로써, 두 개의 산소원자가 도입된 syn-1,2-다이올(diol) 유도체를 효과적으로 합성하는 방법을 개발하였다. 기존의 다이올 합성법에서는 금속 촉매 또는 과량의 독성 산화제가 필수적이었는데, 본 전략을 이용하면 보다 친환경적이고 경제적으로 다이올을 합성할 수 있다. 특히, 내부 알켄의 경우, syn 입체선택성을 나타내는데, 이는 anti 위치로 첨가반응이 일어난 후 곧바로 치환반응이 연속되기 때문이다. 즉, 산화전극에서 알켄이 전자 하나를 잃고 용매로 쓰인 N,N-dimethylformamide (DMF)의 산소 원자가 도입된 후, 한차례 더 산화되면서 반대 위치에 trifluoroacetic acid (TFA)의 산소원자가 도입된다. 해당 중간체는 따로 분리하여 NMR 및 HRMS를 통해 구조를 확인할 수 있었다. 이후, 과량의 DMF에 의해 trifluoroacetate 이온이 이탈하게 되고, 그 결과 syn-1,2-다이올 유도체가 얻어진다.