Development of Regioselective C-C and C-N Bond Formations employing Batch and Flow Chemistry

Abstract

This work aimed at developing novel strategic selective reactions for synthesizing various regiodivergent compounds, including valuable natural products and drug molecules. The development process is largely divided into two parts based on batch chemistry or continuous flow chemistry. To this end, five different types of practical bond formation reactions were investigated.Part Ⅰ: Herein, the overall concept of regioselective C-C and C-N bond formations in batch chemistry with three different types of site-selective synthetic methods is demonstrated. Chapter 1 presents the background of the entire study, listed in order; it comprises a detailed description of regioselectivity in benzyne chemistry, chemoselective Suzuki-Miyaura crosscoupling reactions, and halogen-lithium exchange reaction, which are the based on the regioselective functionalization of hetero(arynes).Chapter 2 reports on an investigation on a new hydroxylbenzyne precursor induced by a C-sp^(2)-to O 1,3-Brook rearrangement on the aryl group. Nucleophilic addition reactions and intermolecular [4+2], [3+2], and [2+2] benzyne cycloadditions employing a base provided adequate yields of meta-selective products. Notably, from 3-hydorxy-2-TBS phenyl triflate, a fluoride anion was observed to drive an identical 1,3-silyl migration reaction to generate a benzyne intermediate.Chapter 3 presents a demonstration on chemoselective Suzuki-Miyaura reactions employing 3,5- and 4,6-dibromo-2-tosyloxypyridines. It was observed that the diarylpyridine derivatives furnished by these reactions can facilitate the functionalization of the tosyl group positioned in C2 on the pyridine ring, which is then transformed into trisubstituted pyridines. Furthermore, the total synthesis of ficuseptine, which is a natural product with antibacterial and antifungal activities, was achieved in five steps that employed a chemoselective Suzuki coupling reaction as the key step.Chapter 4 reports on the synthesis of various 2-pyridone derivatives employing batch chemistry. The sterically hindered bulky silyl protecting group, di-tert-butylisobutylsilyl (BIBS), was utilized as a regioselective tuning factor in the synthesis of unsymmetrical 3,5-diarylpyridine-2-ones. Furthermore, we conducted C5 selective arylation reactions on the pyridine ring induced by steric effects. Further functionalization and desilylation reactions provided the desired unsymmetrical 3,5-diarylpyridine-2-ones, including bioactive drugs such as amrinone, which is a typical treatment option for congestive heart failure.Part Ⅱ: Herein, the overall concept of regioselective C-C and C-N bond formations in flow chemistry with two different types of site-selective synthetic methods is described.Chapter 5 introduces the continuous flow chemistry and flow set-up with respect to the features and key factors compared to batch chemistry. In addition, each component that constructs the flow system is described in detail.Chapter 6 discusses the investigation on the halogen-lithium exchange reaction that combines the chelating effect of toluenesulfonyl (Ts) group and continuous flow chemistry. The Ts group in the 2-pyridone moiety was used as the directing group to generate the C3 selective alkylated product. A continuous flow system was used to maximize the accurate selectivity of pyridines. Finally, subsequent C5 arylation and detosylation afforded the desired unsymmetrical 3,5-diarylpyridine-2-ones, including intravenous treatment such as milrinone, which is typically used for congestive heart failure.Chapter 7 reports on the novel efficient continuous flow synthesis of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles. Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) furnished selective 1,4-disubstituted triazoles employing copper (Ⅰ) thiophene-2-carboxylate (CuTC) as a catalyst under homogenous flow conditions. The activated alkyne stock solution was developed with optimized equivalents of benzoic acid and water to prevent copper acetylide polymerization. Moreover, the large-scale synthesis of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles was successfully carried out in a residence time of 13.09 min and a collection time of 90 min with a line-up set-up. In addition, the applicability of tandem copper and rhodium catalysis in an integrated micro-flow system was investigated by the synthesis of cis-diamino enones from sulfonyl azides and terminal alkynes. Furthermore, a control experiment to explore the compatibility of Cu and Rh dual catalysis proved that copper thiophene-2-carboxylate influenced the detosylation of the triazoles, which interrupted the carbene formation and decreased the final product.;졸업논문연구는 가치 있는 천연물 및 약물 분자를 포함한 다양한 화합물들을 합성하는데 있어 새로운 효과적인 위치 선택적 합성법 개발을 기반으로 한 연구이다. 이를 제시함에 있어 배치 화학 또는 연속 유동 화학을 사용함에 따라 크게두 파트로 나뉘어 있다. 그리고 이 연구는 다섯 가지 유형의 실용적인 결합 형성반응들로 구성되어있다.Part Ⅰ 에서는 배치 화학에서의 위치 선택적 탄소-탄소 및 탄소-질소 결합 형성에 대한 전체적인 개념과 세 가지 다른 유형의 위치 선택적 합성법을 제시하였다. 1 장은 전체 논문에서 다룬 이론적 배경을 설명하고 헤테로 (아린)의 위치 선택적 기능화인 벤자인 화학의 위치 선택성, 스즈키-미야우라 교차 결합 반응의 화학 선택성, 그리고 할로겐-리튬 교환 반응에 대한 개념을 소개한다. 2장에서는 아릴기의 sp2 탄소에서 산소로 이동하는 1,3-브룩재배열에 의한 벤자인 반응과 새로운 하이드록시 벤자인 전구체를 제시하였다. 염기를 사용하는 친핵성 첨가반응 및 분자간 [4+2], [3+2] 및 [2+2] 고리첨가는 좋은 수율로 메타 선택적 생성물을 제공하였다. 흥미롭게도, 3-하이드록시-2-티비에스 페닐 트라이플레이트에서 불소 음이온이 동일한 1,3-실릴 이동 반응을 유도하여 벤자인 중간체를 생성하는 것으로 입증되었다. 3장에서는 3,4- 및 4,6-다이브로모-2-토실옥시피리딘을 사용하는 화학 선택적 스즈키-미야우라 커플링 반응을 발견하였다. 이 반응에 의해 다이아릴 피리딘 유도체는 피리딘 고리의 두번째 탄소에 위치하고 있는토실기의 추가적인 변환으로 삼치환된 피리딘을 합성할 수 있음이 밝혀졌다. 더욱 이 항 박테리아 및 항진균 활성을 나타내는 천연물인 피커셉틴의 전합성은 화학선택적 스즈키 커플링 반응이 주요 단계로 적용되며 전체 5단계로 이루어졌다. 4장에서는 배치 화학을 사용하여 다양한 2-피리돈 유도체의 합성을 제시한다. 입체 장애가 있는 부피가 큰 실릴 보호기 인 다이-터트-뷰틸아이소뷰틸실릴기는 비대칭 3,5-다이아릴-2-피리돈의 합성에서 위치 선택적 조정 인자로 사용되었다. 입체 효과에 의해 유도된 피리딘 고리에 대하여 5번 탄소의 선택적 아릴화 반응이 수행되었다. 추가적인 기능화 및 탈 실릴화 반응은 울혈성 심부전의 전형적인 치료제인 암리논과 같은 생체 활성 약을 포함하여 비대칭 3,5-다이아릴2-피리돈을 성공적으로 합성하였다.Part Ⅱ에서는 연속 유동 화학에서의 위치 선택적 탄소-탄소 및 탄소-질소 결합 형성의 전반적인 개념을 설명하고 두 가지 다른 유형의 위치 선택적 합성 방법이 다루어지고 있다. 5장에서는 배치 화학과 비교하여 기능 및 주요 요소에 대한 연속 유동 화학 및 유동 시스템 구축을 설명하였다. 또한 유동 시스템을 구성하는 각 구성 요소에 대한 개념 설명이 제시되어 있다. 6장에서는 톨루엔 설포닐 그룹의 킬레이트 효과와 연속 유동 화학을 결합한 할로겐-리튬 교환 반응을 소개하였다. 2-피리돈 위치에 톨루엔 설포닐 그룹은 지시 그룹으로 사용되어 3번 탄소의 선택적 알킬화 화합물을 합성하였다. 연속 유동 시스템은 피리딘 구조에서의 3번 탄소와 5번 탄소 간의 정확한 선택성을 극대화시키기 위하여 활용되었다. 마지막으로 5번 탄소의 아릴화 및 디토실화는 울혈성 심부전에 정맥주사로 처방되는 밀리논을 포함하여 비대칭 3-알킬-5-아릴-2-피리돈을 성공적으로 합성하였다. 7장에서는 N-설포닐-1,2,3-트라이아졸의 합성법에 있어서 처음으로 효율적인 연속 흐름 공정을 통한 “촉매 그룹 제어” 전략이 개발되었다. 구리 촉매아자이드 알카인 고리화 첨가 반응은 균일한 흐름 조건에서 촉매로 구리 (Ⅰ) 티오펜-2-카르복실레이트 (CuTC)를 사용하여 선택적으로 1,4-이치환 트라이아졸을 합성하였다. 활성화된 알카인 저장 용액은 구리 아세틸라이드 중합 경로를차단하기 위하여 벤조산과 물 첨가에 있어 최적화된 조합으로 개발되었다. 또한 N-설포닐-1,2,3-트라이아졸의 대용량 합성은 라인업 설정으로 체류 시간13.09 분 및 수집 시간 90 분에서 성공적으로 수행되었다. 통합 마이크로 유동시스템에서 구리 및 로듐 촉매의 적용 가능성은 설포닐 아자이드 및 알카인으로 부터 cis-다이아미노에논의 합성에 의해 입증되었다. 더 나아가, 구리 및 로듐 이중 촉매 작용의 호환성을 조사하기 위한 대조 실험은 구리 촉매의 영향으로 트라이아졸의 디토실화가 진행되어 카르벤 형성이 중단되고 최종 생성물의 수득률을 감소시키는 것으로 최종적으로 확인되었다.