Preventive Effects of Co-administration of IL-2/anti-IL-2 Complex and Hyperbaric Oxygen on Obesity-related Parameters in High-fat Diet-induced Obese Mice

Abstract

Obesity is a disease in which excessive fat accumulates in the body. Immunologically, obesity is a chronic low-grade inflammatory state with an increase in the number of adipose tissue macrophages and decrease in the number of regulatory T cells (Tregs). Interleukin (IL)-2/anti-IL-2 (JES6-1) complex (IL-2C) and hyperbaric oxygen (HBO) expand Tregs in vivo and suppress inflammation. Therefore, in this study, the preventive effects of IL-2C and HBO on obesity and its related metabolic disorders were investigated. Male C57BL/6 mice were fed a high-fat diet or a low-fat diet for 16 weeks. At the end of the experiment, body weight gain, impaired glucose metabolism, and adipose deposits, and steatohepatitis were histologically improved by single or combination therapy with IL-2C and HBO. As for the underlying mechanism, obesity-induced inflammation decreased, and hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α) expression due to adipocyte hypertrophy was also reduced by single or combination therapy with IL-2C and HBO. In addition, expression of uncoupling protein 1 (UCP1), which is involved in thermogenesis, was also observed in the treated groups. These findings suggest that single or combined use of IL-2C and HBO are promising novel therapy for the treatment of obesity and its related metabolic disorders.;비만 (Obesity)은 몸에 지방이 과도하게 쌓이는 질환으로 비만 및 그와 관련된 대사 질환 환자가 전 세계적으로 매년 증가하는 추세를 보인다. 가장 이상적인 비만 치료 방법으로는 식이 요법과 운동이다. 그러나, 병적 비만인 환자의 경우 식욕과 지방 흡수를 억제하는 약을 사용하거나, 위 절제 수술을 병행하기도 하지만, 여러 부작용들이 동반 되고 있는 실정이다. 면역학적으로 비만은 낮은 수준의 만성 염증 (Chronic low-grade inflammation) 을 나타낸다. 특히, 복부 지방 (Visceral adipose tissue) 에서 이러한 염증 반응이 주로 일어나며, 염증을 일으키는 M1 타입 대식세포가 증가하는 반면, 염증을 억제하는 조절 T 세포는 감소한다고 알려져 있다. 따라서, 본 연구에서는 조절 T 세포를 증가시키는 면역 요법으로 알려진, 인터루킨-2 복합체 (IL-2/anti-IL-2 complex)와 고압산소 (Hyperbaric oxygen, HBO)를 단독 또는 병행 치료함으로써, 비만과 그와 관련된 대사 질환의 예방 효과를 확인하고자 하였다. 그 결과 16주에 저지방 식이를 한 그룹에서 인터루킨-2 복합체와 고압산소 단독 그룹은 대조군과 비교하여 모두 13.17%, 이 둘을 병행한 그룹에서는 20.15%의 몸무게 감소를 나타내었다. 고지방 식이를 한 그룹에서는 인터루킨-2 복합체 그룹에서 8.68%, 고압산소 그룹은 17.45%, 병행한 그룹에서는 21.25%의 유의한 몸무게 감소를 나타내었다. 또한, 인터루킨-2 복합체와 고압산소를 단독 또는 병행 치료한 그룹에서 혈액의 내당능 검사, 인슐린 내성 검사, 공복 혈청 내 인슐린 수치를 확인해 보았을 때, 대조군과 비교하여 유의한 개선 효과가 나타났으며, 총 콜레스테롤 수치 또한 유의하게 감소 하였다. 조직학적 검사에서 고지방 식이를 한 대조군 그룹의 부고환 지방 조직에서는 지방 세포의 크기가 증가하였고, 지방 조직에 침윤한 대식 세포로 형성된 왕관 유사 구조 (Crown like-structure)가 두드러지게 나타난 반면, 인터루킨-2 복합체와 고압산소를 단독 또는 병행한 그룹에서 이러한 병리적 소견이 유의하게 완화되었다. 고지방 식이로 인해 유도된 간에서의 비알코올성 지방간 수치는 지방증과 간소엽의 염증, 간세포 팽창을 기준으로 산출하였고, 그 수치가 인터루킨-2 복합체와 고압산소 치료를 단독 또는 병행한 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 특히, 고압산소를 통하여 비알코올성 지방간염의 치료 효과가 저지방 식이를 한 그룹 수준으로 회복할 만큼 그 치료 효과가 컸다. 이러한 치료 기전으로는 지방 조직과 비장에서 M1 대식세포의 감소와 조절 T 세포의 증가를 통해, 비만으로 유도된 염증이 인터루킨-2 복합체와 고압산소에 의해 감소하였을 것으로 추정할 수 있었다. 또한, 지방 조직의 급격한 팽창으로 유도된 저 산소 환경은 HIF-1α의 발현을 증가시키며, 이는 대사 질환과도 밀접하게 관련되어 있기 때문에 지방과 간 조직에서 HIF-1α의 발현을 확인 하였다. 그 결과, 고지방 식이를 한 대조군 그룹에서 HIF-1α의 발현이 증가한 반면, 인터루킨-2 복합체와 고압산소를 단독 또는 병행한 그룹에서는 감소하였다. 갈색 지방화 (Adipose tissue browning)는 열 발생을 일으키고 그로 인해 지방을 연소시키는 효과를 나타내는데, 특히 저지방 식이에서 인터루킨-2 복합체와 고압산소를 단독 또는 병행한 그룹의 서혜부 지방에서 갈색 지방화가 관찰 되었다. 뿐만 아니라, 갈색 지방에서 발현하는 UCP1은 저지방 식이를 한 인터루킨-2 복합체와 고압산소를 단독 또는 병행한 그룹에서 발현이 증가하였고, 고지방 식이를 한 그룹에서는 유일하게 병행 치료를 한 그룹에서 발현 하였다. 따라서, 이러한 고지방 식이에 의해 유도된 비만과 대사 질환 동물 모델 연구를 통해 인터루킨-2 복합체와 고압산소의 단독 또는 병행 치료가 미치는 조직 병리학 및 면역학적 치료 효과를 확인하였다. 또한, 인터루킨-2 복합체와 고압산소가 갈색 지방화 측면에 있어, 잠재력을 가진 새로운 면역 치료 방법이 될 수 있음을 시사한다.