Ninjurin-1 Deficiency Induced Developmental Defects and Atherosclerosis

Abstract

Cell migration is an essential process, not only in embryogenesis, but also in life activity throughout adult life, as well as in several pathological states. Cell migration to the abnormal locations that indicate the failure of normal migration resulting in the developmental abnormalities. The dysfunction of cell migration can cause various diseases, including cancer and inflammatory diseases. An essential part of this process is the accurate guidance of cell migration by diverse signaling networks, such as CAMs (cell adhesion molecules) and chemokines. Ninjurin-1 (Ninj1; Nerve-injury induced protein -1) is a small adhesion factor, and sNinj1 (soluble Ninj1) has been reported to be structurally similar to some chemokines. Moreover, Ninj1 has been reported to contribute to tissue remodeling and the inflammatory response. However, there is still a lack of studies on the differences in their roles. The present study aimed to develop a Ninj1 deficient mouse in order to investigate the functions of Ninj1 in vivo. Ninj1 deficiency was found to cause cardiac defects and craniofacial abnormalities, such as cleft, microphthalmia, and macrocephaly, which means that it can cause functional impairments and fatal defects due to deformities in the process of embryogenesis and growth. These phenotypes were similar to defects caused by failure of cell migration to the neural crest. This demonstrates that Ninj1 plays an important role guiding cell migration starting in the process of embryogenesis (Part I). Herein, I also found that the subset of Ninj1 deficient mice that showed normal growth were susceptible to inflammation, and accelerate arteriosclerosis, which is an inflammatory disorder. Conversely, the atherogenesis was attenuated by treatment of sNinj1. Taken together, Ninj1 has an atheroprotective effect (Part II). Collectively, I proved that Ninj1 is an important mediator of cell migration during embryogenesis and the whole of life, provided possibilities to expand research into its mechanisms of action in development, and suggested the potential that Ninj1 could be an important target for the development of treatments for inflammatory diseases.;세포의 이동은 배아 발생 과정에서뿐만 아니라, 성체의 생활 전반에 걸친 생명활동과 다양한 발병과정에서 일어나는 중요한 세포생물학적 현상이다. 발생단계에서 예정된 지역으로 세포가 이동하지 못하면 기형을 유발하게 되고, 면역세포들이 특정조직으로 과도하게 이동하게 되면 염증성 질환과 같은 다양한 질병을 유발하게 된다. 이 과정에서는 세포부착인자와 케모카인 등의 다양한 신호전달 네트워크를 통해 이동하는 세포를 정확하게 안내하는 것이 중요하다. 닌주린1(Ninjurin-1(Ninj1); Nerve injury-induced protein 1)은 작은 부착인자이며, 수용성 닌주린 1(soluble Ninj1)은 일부 케모카인과 구조적으로 유사하다고 보고된 바 있으나, 둘 간의 역할의 차이에 대한 연구는 아직 부족하다. 또한 닌주린 1은 조직 리모델링 및 염증반응에 관여한다는 보고가 있으나, 그 작용 기작에 대한 메커니즘이 밝혀진 바 없다. 본 연구에서는 닌주린 1 유전자적중마우스를 제작하여 생체 내에서의 닌주린1의 기능을 규명하고자 하였다. 닌주린1의 결핍에 의해 배아 발생과정에서 구순구개열, 작은 눈, 부푼 뇌 등의 두개안면 이상 및 심장 결함 등이 발견되었으며, 이는 배아 발생단계 또는 성장과정에서 기형에 의한 기능저하 또는 생명에 치명적 결함을 유발할 수 있다. 이러한 표현형은 신경 크레스트 세포 이동의 실패에 의한 구순구개열과 유사하였다. 이를 통하여, 닌주린 1이 배아발생과정에서부터 세포의 이동을 안내하는 데에 중요한 역할을 한다는 것을 증명하였다 (part I). 본 연구에서는 또한 정상적으로 성장한 일부 닌주린 1 유전자적중마우스의 경우, 염증 반응에 취약하며, 만성 염증성 질환 중 하나인 동맥경화증이 더 악화되는 것을 확인하였다. 반면에, 생체 내로의 수용성 닌주린 1의 처리를 통하여, 동맥경화증이 완화되는 것을 확인함으로써, 본 연구에서 닌주린 1이 새로운 동맥경화억제인자임을 증명하였다 (part II). 이를 통하여, 우리는 닌주린 1이 배아발생과정 및 생활 전반에 걸쳐 일어나는 세포의 이동에 중요한 매개체임을 증명하였으며, 발생 과정에 대한 작용 기전에 대한 연구의 확대 가능성 및 염증성 질환의 치료제 개발에 중요한 타깃이 될 가능성을 제시하였다.