Suppression of PPARγ-induced adipogenesis by AQ

Abstract

비만은 대사 장애 질병의 하나로 체내에 지방이 과잉 축적된 상태를 의미하여 우울증, 고혈압, 당뇨병, 암 등의 2차적 합병증을 유발하는 주요 원인이다. 따라서, 부작용이 적은 비만 치료제 개발이 필요로 된다. 최근 말라리아 치료제로써 사용되는 클로로퀸 (CQ)이 오토파지(Autophagy)를 조절하고 지방세포분화를 억제하는 효과가 있다고 보고되었다. 본 연구에서는 말라리아 치료제 CQ와 그 유도체인 아모디아퀸 (AQ)를 지방세포분화에 대한 영향을 분석하고 기전을 설명하고자 하였다. AQ와 CQ는 3T3-L1 세포에서 독성이 보이지 않은 0, 1, 5, 10 μM의 농도에서 지방세포분화를 확연히 억제하고 지방세포분화 마커 단백질의 발현을 억제하였으며 특히 AQ가 CQ 보다 더 강력한 지방분화 억제 효과를 보였다. AQ에 의한 지방세포분화 억제작용은 AQ가 직접 PPARγ의 발현과 억제를 억제함에 근거하며, 특히 AQ는 세포핵 내에서의 PPARγ DNA 결합 활성에는 영향을 주지 않고 PPARγ를 세포핵에서 세포질로의 이동을 촉진하였다. 반면, CQ의 지방세포분화 억제는 PPARγ 발현을 일부 감소시키고 동시에 PPARγ활성화 촉진인자인 PGC1α의 세포질로의 이동을 촉진함으로 간접적으로PPARγ 활성을 줄임을 확인하였다. 즉, AQ는 PPARγ, PGC1α 단백질의 세포질로의 이동 촉진을 통해 PPARγ 활성화에 의해 유도되는 지방세포분화를 강력하게 억제하는 반면, CQ는 PPARγ 활성화 촉진인자인 PGC1α 단백질의 세포질로의 이동 촉진에 의해 PPARγ 매개 지방세포분화를 AQ보다는 약하게 억제함을 확인하였다. 결론적으로 말라리아 치료제로 사용되는 AQ, CQ를 지방세포분화 조절제로 활용 가능함을 제시하였다.;Obesity is considered one of the leading causes of life-threatening diseases. There have been many trials to develop anti-obesity drugs, which still have limited efficacies and adverse side-effects. CQ has been widely used for malarial infection and is reported to have anti-adipogenic effect. In this study, we have examined the anti-adipogenic activity of AQ that is a derivative of CQ and has more potency for treating malarial infection. As CQ inhibited adipogenic differentiation, AQ dose-dependently suppressed adipogenic gene expression and oil deposition in mature adipocytes. AQ suppressed adipogenesis more potently than CQ. While CQ revealed no effect on the expression and activity of PPARγ, AQ substantially decreased protein expression of PPARγ. In addition, AQ inhibited PPARγ activity having no suppression of DNA-binding activity of PPARγ. Interestingly, AQ strongly enhanced cytosolic localization of PPARγ, resulting in suppression of PPARγ activity. CQ had no significant effect on PPARγ localization but increased cytosolic expression of PGC1α, a PPARγ coactivator. These results demonstrate that AQ suppressed PPARγ-mediated adipogenic differentiation more potently than CQ. AQ may directly suppress PPARγ function by increasing cytoplasmic translocation of PPARγ, while CQ indirectly suppresses PPARγ activity by inhibiting nuclear PGC1α expression, suggesting therapeutic potential of AQ and CQ for treating obesity.