백신의 안전성 평가를 위한 잠재적 이상반응의 배경발생률 산출

Abstract

Vaccination prevents disease epidemic and reduces death by giving acquired immunity to certain infectious disease. Along with the benefits of these vaccinations, it is very important to identify the vaccine safety. Post-marketing surveillance of vaccine safety protects public health and contributes to safe immunization by detecting serious rare adverse events in real world and assessing the risk of the vaccine. Background rates of potential adverse events following immunization (AEFI) is a criterion for evaluating post-marketing vaccine safety. The purpose of this study was to estimate the background rates and identify trends in prevalence of Guillian-Barre syndrome (GBS), acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), immune thrombocytopenia (ITP), and anaphylaxis, which are potential AEFI. This study identified patients with GBS, ADEM, ITP and anaphylaxis in South Korea from January 1, 2002 to December 31, 2015 using the National Health Insurance Service-National Sample Cohort (NHIS-NSC). The annual prevalence rate was calculated from 2002 to 2015. The background rates per 100,000 person-years were estimated based on the number of patients and the number of episodes from 2004 to 2006, 2007 to 2009, 2010 to 2012, and 2013 to 2015. To remove any pre-existing cases of the disease, a washout period in previous one year from the start of the follow-up was established. The 95% confidence intervals (CI) of the background rates were calculated using a Poisson distribution. Age and sex standardized rates were estimated using population statistics based on the Korean population from the 2010 Population and Housing Census. The data was analyzed using SAS software version 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). The main results were as follows. First, GBS showed a trend of increasing annual prevalence since 2002. The incidence based on the number of patients and episodes were 1.28 and 1.34 per 100,000 person-years from 2013 to 2015. It was most common in the elderly and higher in men than in women. The incidence of ADEM based on the number of patients and episodes were 0.27 and 0.55 per 100,000 person-years from 2013 to 2015. It was most common among those aged 5-9 years, and a higher incidence in men than women. The incidence of ITP were 7.26 and 0.55 per 100,000 person-years from 2013 to 2015. It usually occurred in infants and elderly, and in women than in men. Lastly, the annual prevalence of anaphylaxis showed a trend of increasing from 2002 to 2015. The incidence of anaphylaxis based on the number of patients and episodes were 13.42 and 14.79 per 100,000 person-years from 2013 to 2015. There are several discussions and suggestions as follows. This study confirmed the background rates and trends of incidence of GBS, ADEM, ITP, and anaphylaxis, which are potential AEFI. The overall incidence characteristics could be confirmed because the rates were calculated by subdividing the age and sex for each disease. However, there are limitations regarding using the study results. First, since all disease was identified from diagnosis code of claims data, the study could not confirm the specific lab test. The possibility that the background rates were overestimated could not be excluded. Because all disease occurs rarely, the accuracy of rates may be inferior even though the cohort of 1 million people was used. Other studies using whole cohort data should be conducted, and background rates of potential AEFI other than the target diseases of this study should be identified. This study is meaningful because there was no study that estimated the background rates of potential AEFI in Korea. Since large scale cohort data based on national claims database was used, it generally looks forward to applicated to the Korean population. Therefore if a new vaccine is developed and distributed in Korea, it is expected to be used for post-marketing surveillance of vaccine safety.;예방접종은 특정 감염병에 대한 후천 면역을 부여하여 질병에 걸릴 확률을 낮추어 줌으로써 감염병의 유행을 약화하고 사망을 예방한다. 이러한 백신 접종의 이점과 함께 백신의 안전성을 파악하는 것은 매우 중요하다. 시판 후 백신의 안전성 감시는 실제 환경에서 발생하는 드물지만 심각한 이상반응을 탐지하여 백신의 위해성을 평가함으로써 대중의 건강을 보호하고 안전한 예방접종에 기여한다. 이때 예방접종 후 이상반응으로 나타날 수 있는 질병의 배경발생률(background incidence rate)은 시판 후 백신의 안전성을 평가하는 기준이 된다. 이상반응의 배경발생률은 인구집단 내에서 일정 기간 동안 예상되는 해당 질병의 발생 수를 추정할 수 있도록 하며, 보고된 이상반응의 수가 배경발생률을 기반으로 예상보다 많이 발생하는 경우 추가 조사가 필요함을 판단하는 기준이 된다. 본 연구의 목적은 예방접종 후 나타날 수 있는 잠재적 이상반응인 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 면역성 혈소판 감소증, 아나필락시스의 배경발생률을 산출하고 유병 추이를 확인하는 것이다. 국민건강보험공단 표본 코호트 2.0 자료를 활용하여 2002년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 국내에서 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 면역성 혈소판 감소증, 아나필락시스를 진단받은 환자를 선정하였다. 2002년부터 2015년까지 연간 유병률을 산출하였으며, 2004년부터 2015년까지 3년 단위로 각각의 질병을 새롭게 진단받은 환자 수와 에피소드 건수를 파악하고 이를 바탕으로 10만 인년당 평균발생률을 조사하였다. 신환자 추출을 위하여 관찰 시작 시점으로부터 이전 1년간 해당 질병을 진단받은 경험이 있는 환자는 제외하였다. 발생률을 토대로 연령 표준화 발생률 및 성별 표준화 발생률을 산출하였으며, 표준화 시 2010년 통계청 인구주택총조사를 기준으로 하였다. 모든 통계 분석은 SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)를 사용하였다. 주요 결과는 다음과 같다. 길랭-바레 증후군은 2002년부터 연간 유병률이 증가하는 추세를 보였으며, 발생률은 2013~2015년에 환자 수 기준과 에피소드 건수 기준으로 각각 10만 인년당 1.28명 및 1.34건이었다. 영유아보다는 주로 성인에서 많이 발생하고 여성보다 남성의 발생률이 더 높았다. 급성 파종성 뇌척수염은 2013~2015년 환자 수 기준과 에피소드 건수 기준으로 각각 10만 인년당 0.27명 및 0.55건의 발생률을 보였다. 주로 5세 이상 10세 미만의 연령대에서 높은 발생률을 보였으며 여성보다 남성에서 많이 발생하였다. 면역성 혈소판 감소증의 10만 인년당 발생률은 2013~2015년에 환자 수 기준과 에피소드 건수 기준으로 각각 7.26명 및 9.23건이었으며 대게 영유아 및 노인에게서 발병하였다. 마지막으로 아나필락시스의 연간 유병률은 2002년부터 2015년까지 증가하는 추세를 보였으며, 발생률은 2013~2015년 환자 수 기준과 에피소드 건수 기준으로 각각 10만 인년당 13.42명 및 14.79건이었다. 본 연구의 결과를 고려하여 다음과 같이 논의 및 제언하고자 한다. 우리나라 인구를 대상으로 백신 접종 이후 나타날 수 있는 잠재적 이상반응의 배경발생률과 연도별 유병 추이를 확인하였다. 각각의 질병마다 연령 및 성별을 세분화하여 배경발생률을 산출하였기 때문에 전반적인 질병의 발생 특성을 확인할 수 있었다. 그러나 연구의 결과를 활용하는 것에 앞서 아래와 같은 제한점을 고려해야 한다. 먼저 발생률 산출 시 제외 기간을 1년으로 한정하여 이전에 발생하였던 환자가 이후 발생률에 포함됨으로써 발생률이 과대 추정되었을 수 있다. 건강보험 청구자료에 포함된 진단코드만으로 질병의 조작적 정의를 수행하였기 때문에 진단명의 타당성을 확보하는 데 한계가 있다. 연구의 대상이 되는 질병 모두 드물게 발생한다는 특성을 가지고 있어 100만 명을 대상으로 하는 표본 코호트 자료를 활용하였음에도 결과의 정확성이 떨어질 수 있다. 연구의 제한점을 고려하여 향후에는 국민건강보험공단 표본 코호트가 아닌 전수 자료를 포함하는 국민건강보험공단 맞춤형 자료 등을 활용한 연구가 수행되어야 한다. 마지막으로 본 연구는 대상 질환을 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 면역성 혈소판 감소증 및 아나필락시스로 한정하였으나 이 외에 백신 접종 시 나타날 수 있는 잠재적인 이상반응과 관련된 다른 질병으로 확대하여 배경발생률을 파악할 필요가 있다. 본 연구는 국내 인구를 대상으로 백신 접종에 따른 잠재적 이상반응의 배경발생률을 산출한 연구가 기존에 없었다는 것에 그 의의가 있으며, 전 국민 건강보험 청구자료를 토대로 표본 추출한 자료인 국민건강보험공단의 표본 코호트 자료를 활용하였기 때문에 우리나라 인구를 대표할 수 있는 결과를 산출하였다는 강점을 가진다.