미립구 제조공정에 적용한 비할로겐화 유기용매의 품질 적합성

Abstract

본 연구의 목적은 poly-d,l-lactide-co-glycolide (PLGA) 미립구를 제조할 때 일반적으로 사용되는 비 할로겐 용매인 Ethyl Acetate 대신 새로운 용매인 Ethyl Formate 를 분산 용매로 제시하는 것을 목표로 한다. Ethyl Acetate 를 사용한 미립자 제조 과정은 몇 가지 한계를 가진다. 본 연구에서는 PLGA 미립구 내부에 소수성 약물을 봉입할 때 Ethyl Acetate 와 Ethyl Formate 의 용매 적격성을 평가했다. PLGA 미립구 내부에 프로게스테론을 봉입하기 위하여 수중유형 에멀젼 용매 추출법을 제시하였다. 이 봉입 기술을 간단히 제시하면 다음과 같다. 먼저 에멀젼 방울이 일시적으로 안정화 된 후, 1차 용매 추출과정을 실행한다. 이어서 2차 용매 추출과정을 통해 반고체 상태의 미립구를 완전히 경화시킨다. 제조공정과정에서 변수를 변화시킴에 따라 에멀젼 방울, 프로게스테론, 미립구의 특성을 변형할 수 있었다. 두 용매는 PLGA 고분자에 대해 한센 용해도 수치에서 비슷한 특성을 보였지만 Ethyl Formate 는 휘발성과 수상에 대한 섞임성 측면에서 Ethyl Acetate 를 능가했다. Ethyl Formate 의 이러한 특성은 PLGA 미립구 제조공정에서 이점으로 작용했다. 결과적으로 Ethyl Acetate 에 비해 약물 결정화, 약물 봉입률, 미립구 크기의 균질성, 잔류 용매 함량 측면에서 현격한 강점을 나타냈다. 본 연구에서 제시한 Ethyl Formate 기반 제조공정은 향후 약물을 봉입한 PLGA 미립구 제조에 유망한 대안을 제시할 것이다.;As a non-halogenated dispersed solvent, ethyl acetate has been most commonly used for the manufacturing of poly-d,l-lactide-co-glycolide (PLGA) microspheres. However, ethyl acetate-based microencapsulation processes face several limitations. This study was aimed at proposing ethyl formate as an alternative. Evaluated in this study was the solvent qualification of ethyl formate and ethyl acetate for microencapsulation of a hydrophobic drug into PLGA microspheres. An oil-in-water emulsion solvent extraction technique was developed to load progesterone into PLGA microspheres. Briefly, right after emulsion droplets were temporarily stabilized, they were subject to primary solvent extraction. Appearing semisolid, embryonic microspheres were completely hardened through subsequent secondary solvent extraction. Changes in process parameters of the preparative technique made it possible to manipulate the properties of emulsion droplets, progesterone behavior, and microsphere quality. Despite the two solvents showing comparable Hansen solubility parameter distances toward PLGA, ethyl formate surpassed ethyl acetate in relation to volatility and water miscibility. These features served as advantages in the microsphere manufacturing process, helping produce PLGA microspheres with better quality in terms of drug crystallization, drug encapsulation efficiency, microsphere size homogeneity, and residual solvent content. The present ethyl formate-based preparative technique could be an attractive method of choice for the production of drug-loaded PLGA microspheres.