Irisin이 유방암 세포의 이동성 및 침윤성 억제에 미치는 효과임상보건학과

Abstract

Breast cancer is the second most commonly diagnosed female cancer in the United States after skin cancer and 80 percent of breast cancer tumors are characterized by metastasis. Breast cancer is the second most diagnosed female cancer in Korea after thyroid cancer in 2018. Metastasis refers to the series of cascades reactions to move to another tissue far from the primary tumor. In order for metastasis to occur, basal membrane destruction and invasions into surrounding tissues are essential which is important to enter blood vessel or lymphoid. MMPs are well-known enzymes involved metastasis in the tumor microenvironment and exert the decomposition of extracellular matrix. The Tissue Inhibitor of Metalloproteins (TlMPs) is a factor that endogenously inhibits MMPs. Of many myokines, irisin is one of the most recently discovered myokines that is secreted during the muscle contraction after being split from fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5). The object of study is to examine the effect of irisin on metastatic properties of breast cancer. Triple-negative breast cancer cells, MDA-MB-231 and Hs578T were treated with 5, 10 or 20 nM of irisin. In both cell lines, cell viability and cell migration assay were performed to analyze the cell survival and migrating property. Western blot assays were conducted to analyze the expression of MMPs. It was found that irisin did not affect cell viability, whereas it inhibited cell migration and invasion in both cell lines. Furthermore, irisin inhibited metastatic characteristic by down-regulating the expression of MMP-2 and MMP-9 and up-regulating the expression of TIMP-1 and TIMP-2. Expression of MMP-2 and MMP-9 also decreased in Hs578T cells. These results suggested that irisin secreted by exercise can be a therapeutic benefit against breast cancer metastasis and invasion.;삼중음성유방암환자들은 진단 후 5년이내의 생존률이 상대적으로 낮으며, 전이성 재발의 위험률도 높은 것으로 알려져 있다. 전이가 시작되면 사망률이 급격하게 증가하기 때문에 전이의 억제는 암 치료에 필수적인 과제라고 할 수 있다. 전이에 관련된 인자로는 Matrix metalloproteinase (MMPs)와 Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) 가 있는데, MMPs는 세포의 기저막을 파괴하는 과정에 필요한 인자이고 TIMPs는 MMPs의 활성을 방해하는 인자라고 할 수 있다. 따라서 전이의 감소 과정에는 MMPs의 억제 혹은 TIMPs의 증가가 요구된다. 신체활동 시 분비되는 myokines 중 하나인 irisin은 암의 예방과 전이 억제에 관련이 있다고 보고되고 있다. 하지만 그 기전에 대한 연구는 부재한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 운동 시 분비되는 myokine 중 하나인 irisin을 처리하여 in vitro수준에서 운동이 유방암 이동성과 침윤성 억제에 영향을 미치는 지, MMPs를 매개로 한 전이 억제 메커니즘에 관여하는 지 알아보았다. 본 연구에서는 irisin을 처리하였을 때, 특히 20nM의 농도로 처리하였을 때 MDA-MB-231 유방암 세포와 Hs578T 유방암세포에서 모두 세포 생존률에는 영향을 미치지 않고, 이동성과 침윤성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. MDA-MB-231 유방암세포에서는 vimentin의 발현을 감소시킴으로써 유방암세포의 악성도 감소를 확인했으며, MMP-2, MMP-9의 발현을 감소시킴으로써 이동성 및 침윤성 억제에 관여함을 확인했다. 또한 TIMP-1과 TIMP-2의 발현을 단백질 수준에서 증가시킴을 확인했다. 다른 삼중음성유방암세포 Hs578T 세포에서도 역시 MMP-2와 MMP-9의 발현 감소를 확인했다. 결과적으로 운동시 분비되는 물질인 irisin이 TIMP-1과 TIMP-2의 발현을 증가시켜 MMP-2와 MMP-9의 효소 활성을 억제함으로써 유방암 전이 억제 메커니즘에 관여한다고 할 수 있다. 그러므로 이러한 결과는 운동이 유방암의 이동성과 침윤성을 감소시켜 전이 억제에 긍정적인 영향을 끼친다는 하나의 근거로 제시될 수 있다.