The role of GDNF in the skeletal system

Abstract

Bone resorption is linked to bone formation via temporal and spatial coupling within the remodeling cycle. Several lines of evidence point to the critical role of coupling factors derived from preosteoclasts (POCs) during the regulation of bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMMSCs). However, the role of glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) in BMMSCs is not completely understood. Herein, I demonstrate the role of POC-derived GDNF in regulating the migration and osteogenic differentiation of BMMSCs. RNA sequencing revealed GDNF upregulation in POCs compared with monocytes/macrophages. Specifically, BMMSC migration was inhibited by a neutralizing antibody against GDNF in preosteoclast-conditioned medium (POC CM), whereas treatment with a recombinant GDNF enhanced migration and osteogenic differentiation. In addition, POC CM derived from GDNF knock-downed bone marrow macrophages suppressed BMMSC migration and osteogenic differentiation. SPP86, a small molecule inhibitor, inhibits BMMSC migration and osteogenic differentiation by targeting the receptor tyrosine kinase RET, which is recruited by GDNF into the GFRα1 complex. Overall, this study highlights the role of POC-derived GDNF in BMMSC migration and osteogenic differentiation, suggesting that GDNF regulates bone metabolism.;뼈 재흡수는 뼈가 재형성되는 주기 내에서 시간적 및 공간적 결합을 통해 뼈 형성과 연결된다. 이전의 여러 연구는 골수에서 유래된 중피 줄기세포(Bone marrow mesenchymal stem cell, BMMSCs)의 조절 중 파골 세포 전구체(pre-osteoclasts, POCs)에서 도출된 결합 인자의 중요한 역할을 지적한다. 그러나 BMMSC에서 신경 아교 세포계 유도 신경 영양인자 (Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor, GDNF)의 역할은 완전히 이해되지 않았다. 현재의 연구에서는 BMMSC의 이동과 골격 유발 분화를 조절하는 데 있어서 POC에서 유래된 GDNF의 역할을 입증한다. POCs의 RNA 시퀀싱은 조혈모세포가 파골세포로 분화하는데 있어 GDNF의 발현이 증가한다는 것을 알아냈고 이후 in vitro 조건에서 BMMSC의 이동과 골격 유발 분화를 잠재적으로 자극한다는 것을 밝혔다. 구체적으로, BMMSC의 이동은 파골 세포 전구체의 배양액 (POC CM) 속 GDNF에 대한 중화 항체에 의해 억제되지만, 재조합 GDNF를 처리했을 경우 이동과 골인 분화를 강화시켰다. 또한 GDNF가 억제된 골수 대식세포에서 분화되는 POC CM은 BMMSC 이동과 골인 분화를 억제하였다. 소분자 억제제인 SPP86은 GDNF의 신호전달 체계를 억제하여 BMMSC이동과 골인 분화를 감소시킨다. 또한 Mx1Cre에 의한 GDNF의 조건부 감소는 생쥐의 골수 환경에서 조혈모세포에서 선택적으로 GDNF를 억제하고 이는 GDNF기 제거된 조혈모세포에서 유래한 파골 세포 전구체로 하여금 GDNF의 분비를 억제하며 이로부터 만들어진 POC CM은 BMMSC의 이동과 분화 촉진에 제한적이다. 전반적으로 본 연구는 BMMSC 이동과 골격 유발 분화에서 POC에서 파생된 GDNF의 기능을 강조하고 GDNF가 골격 장애의 잠재적 치료 대상임을 시사한다.