Effect of mesenchymal stromal cells on thymus regeneration and T cell diversity after allogenic bone marrow transplantation

Abstract

Bone marrow transplantation (BMT) is a classic treatment for diverse hematological diseases. Before BMT, cancer cells were eliminated by administering a large amount of relevant anticancer drugs. However, the cytotoxic conditioning regimen executed before this BMT destroys hematopoietic stem cells in the bone marrow (BM) as well as thymic epithelial cells altogether. T-cell receptor (TCR) provides immunological memory and self-tolerance while recognizing diverse pathogens, tumors, and environmental antigens. If thymus reconstitution is delayed following pre-BMT cytotoxic conditioning, de novo thymopoiesis is decreased and T cell-mediated immunity is restricted. The current study discovered that co-transplantation of tonsil-derived mesenchymal stromal cells (T-MSCs) with BM-derived cells (BMCs) contributed to improving the recovery of shrunk thymuses in mice after pre-BMT conditioning with busulfan-cyclophosphamide treatment. FMS‑like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L) and fibroblast growth factor 7 (FGF7), which are expressed in T-MSCs, made this possible. The T-MSCs, which were co-transplanted with BMCs, inhibited thymocyte apoptosis following pre-BMT cytotoxic conditioning, therefore, replenishing the CD3+ cells again. Moreover, the co-transplantation of T-MSCs contributed to the recovery of the TCR repertoire, which helped increase the diversity of T cells that are generated in the thymus. In conclusion, these results present evidence of the critical role of co-transplanted T-MSCs in the thymus regeneration and T cell diversity following cytotoxic conditioning.;골수이식은 다양한 혈액상의 질병을 치료하는데 사용되는 대표적인 치료법이다. 골수이식을 하기 전에, 고용량의 항암제를 투여하여 암세포를 제거하고 있다. 그러나 이러한 골수이식을 하기 전 시행하는 전처치는 골수 안에 있는 조혈 줄기세포와 흉선 상피세포를 함께 파괴한다. T 세포 수용체는 다양한 병원체, 종양 그리고 환경 항원들을 인식하고 면역학적인 기억과 자기 관용을 제공한다. 전처치 후에 흉선 재형성이 늦어지면 흉선에서 림프구가 새롭게 증식하는 것이 지연되고 T 세포 연관 면역이 제한된다. 이 연구에서는 골수 세포와 함께 편도에서 유래된 중간엽 줄기세포를 공동 이식을 하게 되면 부설판-사이클로포스파마이드로 행해지는 전처치 후에 줄어들었던 흉선이 다시 회복하는데 도움이 되었다. 편도 유래 중간엽 줄기세포에서 발현되는 FLT3L와 FGF7이 이 역할을 했다. 골수세포와 함께 공동 이식한 편도 유래 중간엽 줄기세포는 전처치 후에 흉선세포의 세포 자멸사를 방해하면서 CD3+ 세포를 다시 풍부하게 했다. 더욱이, 편도 유래 중간엽 줄기세포의 공동 이식은 T 세포 수용체의 레퍼토리가 다시 회복하는 데 도움이 됐으며 이것은 흉선에서 생성되는 T 세포 다양성을 증가시켰다. 결론적으로 독성이 있는 전처치 후에 편도 유래 중간엽 줄기세포를 골수세포과 공동으로 이식하면 흉선이 다시 원래의 크기를 회복함과 T 세포 수용체 레퍼토리 다양성을 회복하는 데에 도움을 준다는 점을 시사한다.