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Selective roles of cellular thiol peroxidases for cancer cell apoptosis

Selective roles of cellular thiol peroxidases for cancer cell apoptosis
Issue Date
대학원 생명과학과
이화여자대학교 대학원
TNF- is the cytokine that plays a central role in cell survival, apoptosis and necrosis. TNF- binds to its receptor, TNFR, and activates a complex signaling cascade to regulate cell survival or death. TNF--induced production of reactive oxygen species (ROS) was reported to trigger cell death. The signal transduction network between TNF- and ROS requires many regulatory proteins, which are critical for cell proliferation, survival, death, differentiation, DNA repair and metabolism. Based on the facts, we investigated the changes in cancer cells caused by an accumulation of ROS resulted from the removal of thiol peroxidase enzymes in TNF--induced cell death. To do so, two major families of thiol peroxidases, glutathione peroxidase (GPx) and peroxiredoxin (Prx), were depleted by RNA interference. Here, we show that different thiol peroxidases are involved in the regulation of apoptosis via different mechanisms. In PART I, we show that H2O2 produced by TNF- treatment causes DNA damage and that expression of nuclear PrxI protects chromosomal DNA via the ATR-dependent mechanism. In PART II, we show that PrxII regulates the E3 ligase activity of TNFRI-associated cIAP1 in caveolae membrane microdomain. In PART III, we reveal that GPxI binds to TRAF2 in a TNF-a-dependent manner and regulates hyper-activation of JNK in apoptotic cancer cells. In conclusion, this study reveals a novel redox mechanism for regulating apoptosis and implicates thiol peroxidases as a possible anticancer target.;TNF는 세포 생존, 세포 사멸 및 괴사에 중심적인 역할을 하는 사이토카인으로써 정상 및 악성 종양에 잘 확립되어 있다. 이러한 맥락에서, TNF는 복잡한 신호 전달을 조절하는 TNFR수용체와 결합하여 세포 생존 또는 세포 사멸을 유도한다. TNF에 의해 생성된 ROS는 세포 사멸을 일으킨다고 보고하고 있다. TNF와 ROS 사이의 신호 전달 네트워크는 세포증식, 생존, 죽음, 분화, DNA 복구 및 신진 대사에 중요한 많은 조절 단백질을 필요로 한다. 이러한 사실을 바탕으로 TNF가 유도된 세포사멸에서 항상화 효소의 제거로 인하여 생겨난 ROS의 암세포 변화를 조사했다. 이를 위해 대부분의 세포에 존재하는 항산화 효소인 카탈라아제, 클루타티온 퍼 옥시다아제 (GPx) 및 과산화 레독신 (Prx)을 RNA 간섭을 통해 제거하였다. 이러한 결과로부터 서로 다른 항상화 효소가 세포 사멸 조절에 관여한다는 것을 발견했다. 파트I에서는 TNF의 유도로 생성된 H2O2가 DNA 손상을 일으키고 핵에서 발현되는 PrxI이 히스톤 H2AX를 보호하고 ATR 단백질 의존적인 메커니즘을 조절한다는 것을 밝혔다. 파트II에서는 카베올라에 존재하는 PrxII가 TNF-복합체 I과 관련된 cIAP1의 E3 ligase 활성을 조절한다는 것을 발견하였다. 파트 III에서는 GPxI은 TNF-의존적 방식으로 TRAF2와 결합하고, JNK와 p38을 활성화한다는 것을 확인했다. 결론적으로, 본 연구는 세포 사멸사를 조절하는 새로운 산화 환원 메커니즘을 밝히고 항산화 효소의 항암물질로써의 가능성을 제시하였다.
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