Synthetic Study toward the Total Synthesis of D-Apiose

Abstract

자연에서 발견되는 당의 한 종류인 apiose는 특이한 구조와 생체 내 활성으로 인해 오랜 기간 동안 관심 있게 연구되어 왔다. 특히 apiose를 포함하는 몇몇 물질 들은 항 바이러스성, 항암성, 항 염증성 등의 의약적 효능을 가지며 일반적인 뉴클레오사이드와 구조적으로 약간 다른 apionucleoside 역시 더 나은 의약적 효능을 가진 것으로 알려져 왔다. 또한 apiose를 포함하는 새로운 의약 물질 역시 추후 발견될 가능성이 있으므로, 이러한 의약 물질의 합성이나 개발을 위해서는 apiose의 합성 연구가 필수적일 것으로 생각된다. 이론적으로 apiose는 고리 형태일 때 3개의 입체중심 탄소를 가지기 때문에 8가지 종류의 서로 다른 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 자연에서 발견되고 생체 내에서 효능을 나타내는 대부분의 apiose는 D-apio-D-furanose 형태를 가지며 절대 위치 배열은 (2R,3R)이다. 때문에 본 연구의 합성 목표 물질 역시 D-erythro-apio-compound로 결정되었다. 이전의 연구들에서 순수한 D-apiose의 합성은 일반적으로 이미 키랄성을 가지는 다른 종류의 당을 출발 물질로 하여 이루어졌다. 그러나 몇몇 연구에서는 키랄성이 없는 물질을 출발 물질로 하여 비대칭성 시약의 사용을 통해 키랄성을 부여함으로써 apiose의 순수한 거울상 이성질체를 합성하였다. 본 연구 역시 비키랄성 물질의 비대칭적 반응을 통하여 D-erythro-apio-compound를 합성하고자 하였다. 출발 물질 2-methylene-1,3-propanediol 22 는 benzaldehyde에 의해 보호되어 고리형 아세탈 25 로 전환되었고, 부분 입체 이성질체가 혼합된 다이올 26 을 거쳐 원하는 케톤 15 를 만들었다. 이 케톤은 Wittig 반응을 통해 α,β-불포화 에스터 27 의 거울상 이성질체의 혼합물을 만들었다. 따라서 이후의 신-다이하이드록실화는 4 종류의 부분 입체 이성질체를 만들 수 있을 것으로 생각되었다. 또한 사용하는 시약이 라세믹 시약인지 비대칭성 시약인지에 따라 생성되는 부분 입체 이성질체의 종류와 생성 비율이 달라질 것으로 예상되었다. 두 가지 시약이 모두 사용되었으며, 라세믹 시약인 사산화 오스뮴은 다이올의 모든 종류의 부분 입체 이성질체를 생성하여 합성의 중간체인 apionolactone 30 의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물을, 비대칭성 시약인 AD-mix-α는 원하는 절대 위치 배열을 갖는 다이올의 부분입체이성질체 2 종류만을 만든 후 이어 순수한 거울상 이성질체 30a 만을 생성할 것으로 기대되었다. 신-다이올 28a-d 를 합성한 이후, 다이올의 배향 유지를 위한 아이소프로필리딘 보호와 탈보호를 통한 고리화 반응이 진행되었다. 서로 다른 두 종류의 다이올 28a-d 와 아세토나이드 화합물 29a-d 에서부터, 하나의 락톤 30 (의 거울상 이성질체의 혼합물)만이 생성되었다. 광학적 회전 측정과 키랄 HPLC를 통해 만들어진 락톤 30 의 광학적 순도를 측정하기 위해, 락톤의 수산화기 하나는 benzhydryl기로 보호되어 고유 광회전도가 알려진 물질 31 로 전환되었다. NMR 결과는 원하는 보호된 apio-compound 31 의 형성이 이루어졌음을 보여주었다. 광학적 순도를 측정하기 위해 비대칭성 다이하이드록실화 반응으로부터 얻어진 apio-compound 31 일부의 광학적 회전이 측정되었으나 그 결과는 기대와 달랐다. 결과에 따르면 비대칭성 다이하이드록실화 반응은 순수한 거울상 이성질체가 아닌 그 혼합물을 생성했다. 이는 원치 않는 거울상 이성질체 30b를 만드는 다이올의 부분 입체 이성질체가 비대칭성 다이하이드록실화 반응에서 생겼기 때문일 것으로 예상되었다. 이는 또한 AD-reagent의 입체선택성이 예상보다 높지 않다는 것을 의미하므로, 원하는 D-apiose를 순수하게 얻기 위해서 입체화학을 조절하는 다른 합성 전략이 필요할 것으로 생각된다. 비록 원하는 화합물의 거울상 이성질체를 순수하게 얻지는 못했지만, 간단한 시작 물질로부터 온화한 조건에서 일어나는 화학 반응들을 통해 apio-compound를 얻는 새로운 합성 경로를 만드는 데에는 성공하였다. 본 연구에서 찾아낸 새로운 합성법을 바탕으로, 이후의 연구를 통해 입체 화학을 조절하는 방법을 찾아 D-apiose의 순수한 거울상 이성질체를 합성할 수 있다면 더욱 완벽한 합성 경로를 만들 수 있을 것으로 기대한다.;Apiose, which is a type of sugars that naturally occurs, has attracted the chemists and biologists because of its unique structure and bioactivities. In particular, some apio-containing molecules shows the biological properties, such as antiviral, anti-cancer and anti-inflammatory etc., and apio-nucleosides which slightly differ from normal nucleosides have been known as better medicinal products than normal nucleosides. Moreover, since it is possible that new medicinal substrates containing apiose are discovered later, the synthetic study about apiose is necessary in order to synthesize or develop of these medicinal molecules. Theoretically, the apiose molecule can be exists in 8-types of diastereomers because of its three stereogenic centers when it exists as a cyclic form. Most of apio-compounds that are biologically active and discovered in nature have D-apio-D-furanose moiety, which is identical to (2R,3R)-configuration. Hence, in this research, D-erythro-apio-compound became the target molecule. In the previous total synthesis of pure D-apiose enantiomer, usually another natural sugar was used as a starting material, which already has chirality. On the other hands, in some researches, enantiomerically pure apio-compound were synthesized by using achiral molecule as the starting material, which was given chirality from asymmetric reagent. This research also aimed to synthesize a D-apio-compound through the asymmetric reaction of an achiral molecule. The very first starting material 2-methylene-1,3-propanediol 22 was protected by benzaldehyde then converted to cyclic acetal 25, which formed desired ketone product 15, through the diastereomeric mixture of diol compound 26. This ketone reacted with Wittig reagent then α,β-unsaturated ester 27 was produced as the enantiomeric mixture. Thus, after syn-dihydroxylation was considered to generate the 4-types of diastereomers of 1,2-diol product. Whether a racemic reagent or an asymmetric reagent used, the type and formation ratio of produced diastereomers might be different. Both racemic reagent and asymmetric reagent were used, with the assumption that racemic reagent would make all types of the diol then the racemic mixture of apionolactone 30, while the asymmetric reagent would make two types of diol with desired configuration then enantiopure apio-compound 30a. After formation of the syn-diol 28a-d, isopropylidene protection to retain the orientation of diol followed by cyclization through deprotectino were performed. From different two(enantio pair of) diol 28a-d and acetonide product 29a-d, single(enantio pair of) lactone product 30 was generated. To measure the enantiopurity of obtained product 30 by optical rotation and chiral HPLC, a hydroxyl group of lactone was protected by benzhydryl group and converted to product 31 whose specific rotation value had been already known. The NMR result showed that the desired apio-compound 31 was made. In order to measure the enantiopurity, the rotation value of part of the apio-compound 31 obtained by AD reaction was measured, however, it differed to expectation. According to the result, AD reaction produced the enantiomeric mixture of product, not single type of enantiomer. It was expected that the diastereomer of diol which generate the unexpected enantiomer 30b was produced in the AD reaction step. Furthermore, it means that the stereoselectivity of the AD- reagent was not quite dominant as considered, thus different synthetic strategy will be needed to obtain the enantiomerically pure D-apiose. Though the desired compound was not obtained as the enantiopure form, it was succeeded to make a new synthetic route to generate apio-compound from the simple starting material through the mild reactions. Based on this new synthetic method figured out in this research, if the stereochemistry is able to be controlled and the enantiopure D-apiose to be synthesized by further study, more complete synthetic route will be determined.