노인에서의 인플루엔자 예방접종과 벨 마비 발생 위험 간의 관련성

Abstract

인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 바이러스로 인한 감염병의 예방에 가장 효과적인 공중보건학적 수단이다. 따라서 우리나라에서는 특히 감염에 취약하다 여겨지는 노인, 어린이 등에게 국가적으로 인플루엔자 예방접종을 무료로 지원하며 권장하고 있다. 그러나 인플루엔자 백신은 매년 절기마다 권장 백신주가 달라지고, 백신의 특성상 드물게 예방접종 이후 예기치 않은 이상 반응이 발생할 수 있으므로 이에 대한 안전성 근거가 요구된다. 특히 기존 선행 연구들에서 인플루엔자 백신에 관련하여 안전성 문제가 발견되었던 이상 반응에 대해서는 더욱 주의를 기울여야 한다. 본 연구는 우리나라 전체 노인 인구를 대상으로 하여 인플루엔자 백신을 접종받은 사람만을 대상으로 하는 self-controlled risk interval (SCRI) 연구 설계를 이용하여 인플루엔자 예방접종에 따른 이상 반응으로서 벨 마비의 발생 위험을 파악하고자 하였다. 본 연구는 질병관리본부 예방접종 등록자료와 국민건강보험공단 건강보험 청구자료를 연계한 자료를 활용하여 우리나라 만 65세 이상 노인 가운데 2017/18 인플루엔자 절기에 인플루엔자 예방접종을 받은 노인을 연구 대상으로 선정하였다. 연구대상자의 인플루엔자 백신 접종일을 기준으로 접종 후 위험 구간과 대조 구간을 각각 설정하고, 위험 구간 또는 대조 구간에서 벨 마비가 발생한 환자를 확인하여 각 구간의 벨 마비 발생률의 비인 Incidence rate ratio (IRR)를 산출하였다. 본 연구의 분석은 국민건강보험공단 빅데이터 분석실에서 SAS enterprise guide version 7.1 (SAS Inc., Cary, NC)를 이용하여 이루어졌다. 본 연구의 주요 결과는 다음과 같다. 먼저, 위험 구간과 대조 구간을 각각 2주의 길이로 선정한 일차 분석에서는 2017/18 인플루엔자 절기의 인플루엔자 예방접종 이후 벨 마비 발생 환자 수가 위험 구간에서 높게 나타났고, 위험 구간에서의 발생 위험이 대조 구간에 비해 유의미하게 높게 나타났다. 그러나 접종 이전 6개월 동안의 벨 마비 관련 과거력을 제외한 이후에는 위험 구간과 대조 구간 내 벨 마비 발생 환자 간에 유의미한 벨 마비 발생 위험의 차이는 나타나지 않았다. SCRI 연구 설계에서 시간이 지남에 따라 변화하는 변수를 보정하고자 달력 시간과 계절성 등을 보정한 결과에서도 과거력이 있는 환자를 제외하기 전과 후 모두 위험 구간에서 유의하게 높은 위험을 나타내지 않았다. 선행 연구 및 증례 보고를 바탕으로 위험 구간을 설정하였으나 실제 예방접종 후 벨 마비 발생 위험이 증가하는 정확한 기간을 알 수 없다는 점 때문에 추가적으로 위험 구간과 대조 구간의 길이를 일차 분석보다 길게 선정하여 민감도 분석을 수행하였다. 위험 구간과 대조 구간의 길이를 접종 후 4주, 6주, 8주로 선정하고 일차 분석에서와 마찬가지로 대조 구간 대비 위험 구간에서의 벨 마비 발생 위험을 평가하였다. 그 결과 위험 구간과 대조 구간의 길이가 길어질수록 대조 구간과 위험 구간 간 벨 마비 발생률의 차이가 감소하는 경향이 나타났다. 그러나 전체적으로 달력 시간과 계절성의 보정 유무에 관계없이 대조 구간 대비 위험 구간에서 통계적으로 유의미한 벨 마비 발생 위험이 나타나지 않았다. 접종 이전 6개월 동안의 벨 마비 과거력을 제외한 경우에도 대조 구간과 위험 구간의 벨 마비 발생 위험의 차이가 더욱 감소하였고, 6주와 8주의 위험 구간에 대해서는 오히려 위험 구간의 벨 마비 발생 위험이 유의미하지는 않지만 약간 낮게 나타났다. 즉, 과거력 제외 여부 및 보정 여부에 관계없이 모두 위험 구간과 대조 구간 간 유의미한 벨 마비 발생 위험의 차이가 나타나지는 않았다. 본 연구에서의 결과를 고려하여 결과의 적용 및 후속 연구에 다음과 같이 제언하고자 한다. 첫째, 같은 백신과 이상 반응에 대한 안전성 연구더라도 연구 설계에 따른 결과의 차이가 존재할 수 있으므로 본 연구에서 적용한 SCRI 연구 설계 외에도 self-controlled case series, case-centered analysis 등 다양한 연구 설계를 적용하여 연구 결과를 비교함으로써 우리나라 인구에서 백신 안전성의 추가적인 근거를 생성하여야 한다. 둘째, 노인에 대한 또 다른 국가예방접종사업 대상인 폐렴구균 백신의 접종 혹은 다른 벨 마비와 관련 가능성이 있는 의약품의 병용 여부가 연구 결과에 영향을 미칠 수 있어 이를 보정한 분석이 수행될 필요가 있다. 셋째, 본 연구에서 수행한 2017/18 인플루엔자 절기 외에도 지속적으로 절기마다 인플루엔자 백신의 안전성 연구를 수행하여 안전성의 근거를 축적할 필요가 있다. 마지막으로, 본 연구에서 위험 구간 및 대조 구간의 길이가 증가할수록 위험 구간에서의 발생률이 감소하는 경향이 나타났다는 점을 고려하여 추가적으로 더 짧은 위험 구간 혹은 접종 이전이나 접종 이후 더 멀리 떨어져 있는 대조 구간을 이용하여 접종 직후의 발생 위험을 평가할 필요가 있다. 본 연구는 인플루엔자 백신에 대한 벨 마비 발생의 안전성 근거를 제공하는 연구로서, 이러한 백신의 안전성 연구는 인플루엔자 예방접종에 따른 안전성 우려로 접종을 기피하거나 불안감을 가지는 노인들에게 접종을 장려하기 위한 보건 정책의 기초자료로 활용할 수 있을 것이다. ;Influenza vaccination is the most effective means of public health for the prevention of infections diseases caused by influenza viruses. In Korea, the nation provides vaccination for free to the elderly and children who are considered vulnerable to infection. However, influenza vaccines require safety evidence because the recommended composition of influenza virus vaccines varies each year, and unexpected rare adverse events may occur after vaccination. In particular, further attention should be paid to adverse events in which safety issues related to influenza vaccines have been found in previous studies. The purpose of this study is to identify the risk of bell's palsy following influenza vaccination in elderly using self-controlled risk interval (SCRI) design, which includes only vaccinated people. This study was conducted on the elderly aged over 65 in Korea who were administered influenza vaccines during the 2017/18 flu season. The linked data of registered immunization data from the Korea Centers for Disease Control and Prevention and the national health insurance data from the National Health Insurance Service was used for this study. Based on the date of influenza vaccination of the study population, the risk interval and control interval were respectively set. The incidence rate ratio (IRR), which means the ratio of the incidence of bell's palsy in each interval, was calculated by identifying the patients with bell's palsy in risk interval and control interval. The data was analyzed using SAS enterprise guide version 7.1 (SAS Inc., Cary, NC). The main results are as follows. First of all, the incidence of bell's palsy after vaccination was relative high in risk interval during the 2017/18 flu season, and the risk of bell’s palsy was significantly high in the risk interval compared with the control interval in the primary analysis. However, there was no significant difference in the risk of bell's palsy between patients who developed in the risk interval and control interval even after excluding the history of bell's palsy for 6 months prior to vaccination. The adjusted results for the calendar time and the seasonality that change over time did not present significantly high risk on risk interval in both before and after excluding patients with history. Next, for sensitivity analyses, the lengths of risk and control intervals were selected longer than the primary analysis because the exact period of risk of bell's palsy after vaccination was unknown. The lengths of the risk and control intervals were selected equally as 4 weeks, 6 weeks, and 8 weeks after vaccination. The results of sensitivity analyses showed that the longer the length of the intervals, the less likely the difference in the indence rate between the risk and control intervals. There was no statistically significant risk of bell's palsy in the risk interval compared to the control interval, regardless of whether the calendar time and seasonality were adjusted. The difference in the risk between the risk and control intervals further decreased, even when the history of bell's palsy prior to vaccination was excluded. However, there was no significant difference in the risk of bell's palsy between the risk and control intervals before and after adjustment of calendar time and seasonality. Considering the results in this study, there are several suggestions for the application of the results and subsequent studies. First, even in the safety study of the identical vaccine and adverse events, there may be differences in results depending on the study design. Therefore, other study designs such as self-controlled case series and case-centered analysis should be applied to create additional vaccine safety evidence in Korean population. Second, it is necessary to carry out the study adjusted for the concomitant vaccines or medications that may be related to bell's palsy. Third, the safety study for influenza vaccines should be conducted for every flu season in addition to the 2017/18 flu season to accumulate safety evidence. Lastly, it is necessary to assess the risk of occurrence immediately after vaccination by using shorter risk intervals or further remote control intervals before or after vaccination, taking into account that the increasing length of the risk and control intervals have shown a tendency to decrease in the incidence in the risk intervals in this study. The results of this study can be used as a basis for health policy to encourage vaccination in elderly who avoid influenza vaccination or have anxiety due to vaccine safety concerns.