Discovery of GPR40 Agonists as Potent Antidiabetic Agents

Abstract

1920년대의 인슐린 제제를 시작으로 오랫동안 당뇨 치료제의 개발이 진행되어 왔으나 저혈당 위험, 체중 증가, 심혈관 질환의 위험도 증가 등의 문제점들이 제기되고 있다. 또한 당뇨 치료제의 장기간 복용 시, 실제로는 만족스럽게 정상 혈당치에 도달시키지 못하여 부족한 치료 효능을 나타내고 있다. 따라서 확실한 혈당강하 효능과 장기간의 안전성을 갖는 신규 기전의 당뇨 치료제의 개발이 여전히 요구되고 있는 상황이다. GPR40 (G protein-coupled receptor 40)은 기존 처방약물의 기전과는 다르게 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 촉진시킴으로써 저혈당 유발의 위험 없이 탁월한 혈당강하 효능을 가지면서 췌장 베타세포의 기능 손상을 지연시킬 것으로 기대되는 타깃이다. 지금까지 보고된 GPR40 효현제들 중에서 GPR40 수용체의 천연 리간드인 유리 지방산을 모방한 유도체들은 대부분 높은 지질친화성을 보였으며, 이러한 특성은 약물성을 약화시키고 여러 독성 문제들을 야기할 수 있다. 따라서 이러한 문제점들을 극복하고자 하는 본 연구에서는 GPR40 효현제로서 선두 약물인 TAK-875의 구조로부터 변형을 시도하였다. 먼저 기존의 GPR40 효현제로 알려진 구조들로부터 유효 조각들을 탐색하였고, 이들을 조합하여 신규한 유도체들의 구조를 설계하고 합성하였다. 그리고 합성 유도체들에 대한 GPR40 효현 활성 결과로부터 구조-활성 상관관계를 분석하였으며, 이를 토대로 신규 구조를 지속적으로 설계해 나갔다. 유효한 유도체들에 대해서는 기초 약리시험과 동물모델에서의 효능 평가를 진행하였으며, 그 결과 GPR40 효현제로서 충분한 가능성을 보인 화합물들 (5j, 8a, 8e)을 도출하였다.;Beginning with insulin drugs since 1920s, tremendous efforts for the treatment of type 2 diabetes (T2DM) have been directed to the development of antidiabetics. Nevertheless, common adverse effects including hypoglycemia, weight gaining, and cardiovascular complications remain unresolved. Moreover, frequently prescribed antidiabetics have been failed to maintain curative effects in long-term treatments, mostly likely due to their insufficient efficacy in mediating plasma glucose levels. Consequently, discovery of drugs with novel mechanism bearing sustainable effects on suppressing glucose excursion and long-term safety is still in need. Unlike current medications, G protein-coupled receptor 40 (GPR40) is a novel target with its agonistic effect successfully enhances insulin secretion via glucose-dependent manner to ultimately exhibit recovery of blood glucose to normal level and prevent pancreatic β-cell impairment without the risk of hypoglycemia. Since GPR40 agonists thus far reported mostly mimicked the free fatty acids (FFAs), the natural ligand for GPR40, they tended to display high lipophilicity which can potentially results in poor pharmacological properties and diverse toxicities. Therefore, in this study, modifications were conducted from structure of the preceded GPR40 agonist TAK-875 in order to control adequate lipophiliciy. First of all, a number of fragments were screened from other reported GPR40 agonists, and combined for further design and synthesis of novel analogues. Subsequently, Structure-Activity Relationships (SAR) study of the synthesized compounds was conducted based on their in vitro activities, and continued with further design and optimization. Through additional in vitro ADME, pharmacokinetics and in vivo efficacy evaluations, potent hit candidates 5j, 8a, and 8e were discovered as potential novel GPR40 agonists.