초기 단계의 제2형 당뇨병 환자에서 해마의 세부 구조 변화

Abstract

서론: 제2형 당뇨병의 중추신경계 합병증으로서의 대뇌 구조적, 기능적 손상은 비교적 잘 알려져 있으며, 이러한 뇌 손상은 제2형 당뇨병 환자에게 알츠하이머성 치매 발병 위험을 높이는 것으로 보고되었다. 특히 제2형 당뇨병 환자에서 발생하는 인지저하 및 알츠하이머성 치매와 관련된 뇌 영역으로 해마의 이상이 관심을 받고 있으나, 이에 대한 연구 결과는 비교적 일관되지 않은 편이다. 그러나 학습과 기억을 포함한 인지기능에서 해마가 중요한 역할을 하는 것을 고려할 때, 제2형 당뇨병의 중추신경계 합병증에 대한 병태생리의 규명에 해마 연구는 필수적이다. 또한 중추신경계 합병증이 명확하게 발생하지 않은 제2형 당뇨병의 초기 단계에서도 인지기능의 저하가 보고되는 점을 고려하면, 초기단계의 제2형 당뇨병 환자에게서 보다 민감도와 정확도를 높인 방법론을 통하여 해마의 미세한 변화를 관찰하는 것이 향후 제2형 당뇨병의 중추신경계 합병증 발생을 예측하는데 도움이 될 것이다. 이에 본 연구에서는 부피 분석법과 형태 분석법을 사용하여, 초기단계의 제2형 당뇨병 환자에서 해마 구조의 이상을 규명하고자 한다. 방법: 최근 5년 이내 제2형 당뇨병을 진단받은 제2형 당뇨병 환자군 30명과 30명의 정상대조군이 본 연구에 참여하였다. 대상자들에서 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 기법을 사용하여 고해상도 T1-강조영상(T1-weighted image)을 획득하였다. 수동구획방법(manual segmentation)을 사용하여 해마 전체 부피를 구하였으며, 구획된 해마를 기반으로 구면조화함수(spherical harmonic function)를 적용한 형태 분석(shape analysis)을 수행하였다. 형태 분석의 결과로 정상대조군에 비하여 제2형 당뇨병 환자군에서 유의한 차이를 보인 해마 세부 구조 영역에 대해서는, 추가로 세부 구조 부피 분석법을 사용해 해당 세부 구조 영역의 부피를 구하여 유의한 군간 차이를 보이는지 확인하였다. 또한, 제2형 당뇨병에 의한 해마 구조 이상이 혈당 지표와 상관관계가 있는지 확인하였다. 결과: 제2형 당뇨병 환자군에서 좌·우측 해마 전체 부피는 연령, 성별, 두개 내 부피를 보정하였을 때 정상대조군에 비해 통계적으로 유의하게 작았다(left hippocampus, t = -2.67, P = 0.01, Cohen's d = 0.77; right hippocampus, t = -2.29, P = 0.03, Cohen's d = 0.67). 제2형 당뇨병 환자군에서 좌·우측 해마 전체 부피 모두에서 유병기간과 통계적으로 유의한 음의 상관관계가 관찰되었다(left hippocampus, β = -0.44, P = 0.03; right hippocampus, β = -0.47, P = 0.01). 해마의 형태 분석에서는, 연령, 성별, 두개 내 부피를 보정하였을 때 우측 해마의 CA1(CA, cornu ammonis), CA2/3, 해마술(fimbria), 치상회(dentate gyrus) 영역과 좌측 이행부(subiculum)에서 통계적으로 유의한 형태 변화가 관찰되었다. 세부 구조 부피 분석 결과에서는, 연령, 성별, 두개 내 부피를 보정하였을 때 제2형 당뇨병 환자군에서 우측 해마의 CA2/3, 치상회 영역의 부피가 정상대조군에 비해 통계적으로 유의하게 작았다 (right CA2/3, t = -2.36, P = 0.02, Cohen's d = 0.63; right dentate gyrus, t = -2.04, P = 0.046, Cohen's d = 0.54). 세부 구조 부피와 혈당 지표간의 상관관계에 있어서는, 유병기간이 2년 이상인 제2형 당뇨병 환자군에서 우측 치상회 영역과 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1C)간에 통계적으로 유의한 음의 상관관계가 있음이 확인되었다(β = -0.24, P = 0.02). 결론: 본 연구는 초기 단계의 제2형 당뇨병 환자에서 해마의 세부 구조 이상을 관찰한 연구로서, 제2형 당뇨병 환자의 중추신경계 합병증의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 해마의 세부 구조 이상이 제2형 당뇨병의 초기단계부터 시작될 수 있음을 확인하였다. 또한 장기적인 고혈당증의 지속 상태가 해마 특정 영역의 부피 감소에 중요한 영향을 미침을 있음을 알 수 있었다. 본 연구의 결과는 초기 단계의 제2형 당뇨병 환자에게서 인지저하 등의 뇌 기능 저하에 대한 뇌 내 기반 생물학적 단서를 제공할 수 있을 것이다. ;Introduction: It has been suggested that patients with type 2 diabetes mellitus are at greater risks for developing cognitive impairment and Alzheimer's disease. There is growing interest in potential correlations between type 2 diabetes mellitus and structural alterations in the hippocampus, as the hippocampus has been suggested as the key brain structure involved in the pathophysiology of cognitive impairment and Alzheimer's disease. However, little is known about that the onset and contributing factors of the hippocampal structural alterations in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods: High-resolution three-dimensional T1-weighted images were obtained from 30 patients who had been diagnosed with type 2 diabetes mellitus within the past 5 years and 30 healthy controls matched for age and sex. A combined shape-based and volumetric approach was used to identify the regional hippocampal alterations, with respect to the extent and location, in the manually segmented hippocampus. Relationships between measures of glucose regulation and hippocampal volume were also examined. Results: Significant differences in the left and right hippocampal volumes were noted in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus compared to healthy controls (left hippocampus, t = -2.67, P = 0.01, Cohen's d = 0.77; right hippocampus, t = -2.29, P = 0.03, Cohen's d = 0.67). Shape analysis revealed significant surface reductions in the four subregions of the right hippocampus in patients with type 2 diabetes mellitus relative to healthy controls, which are located in the CA1, CA2/3, fimbria, and dentate gyrus. Volumetric analysis of the four hippocampal subregions, which were identified from the previous shape analysis, demonstrated that volumes in the right CA2/3 and right dentate gyrus were lower in patients with type 2 diabetes mellitus relative to healthy controls (right CA2/3, t = -2.36, P = 0.02, Cohen's d = 0.63; right dentate gyrus, t = -2.04, P = 0.046, Cohen's d = 0.54). In patients with type 2 diabetes mellitus, smaller right dentate gyrus volume was negatively associated with HbA1C level (β = -0.24, P = 0.02). Conclusion: The current findings suggest that the structural alterations in the hippocampus have been found to be present in early-stage of type 2 diabetes mellitus, and long-term hyperglycemia may accelerate the hippocampal atrophy in the right dentate gyrus.