Beta2 adrenergic receptor agonist as a new therapeutic agent against diabetic kidney disease

Abstract

Beta2 adrenergic receptor (β2AR), a 7 transmembrane G-protein-coupled receptor family member, has been extensively studied in lung and heart diseases but not in kidney disease. Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of end-stage kidney disease, and recent studies have reported the preventive effect of β2AR on experimental DKD. This thesis reviewed our current understanding of β2AR in the kidney. In the kidney, β2AR is expressed in glomeruli, podocytes, and proximal tubules. The increased expression of β2AR in the glomeruli and tubulointerstitium has been observed in various chronic kidney diseases including DKD. The anti-inflammatory effect of β2AR agonists is classically identified through i) increased glucocorticoid receptor translocation and GRE binding and ii) PKA- and CREB-dependent decrease of NFkB activation and activity. Short-acting β2AR agonists inhibited both macrophage activation and proinflammatory response in DKD through stabilization of IkB by β-arrestin2, resulting in inhibition of NFkB. Long-acting β2AR agonists restored mitochondrial biogenesis in podocyte injury, preventing progressive proteinuria and kidney injury. The activation of β2AR-PKA-CREB-PGC1a axis has been demonstrated in the heart, and the activation of PGC1a is well recognized to restore mitochondrial biogenesis which is also important to prevent DKD. However, several factors may restrain the chronic use of β2AR agonists in DKD such as differential response of β2AR agonists due to polymorphism of β2AR, receptor downregulation after long-term use, off-target effect on renin release, and pharmacological adverse effects such as tachycardia, hypokalemia, and muscle tremor. Future clinical trials as well as detailed mechanistic studies are expected to provide more evidences to support the use of FDA-approved β2AR agonists as therapeutic agents against DKD.;β2 adrenergic receptor (β2AR)는 7 transmembrane G 단백질 연결 수용체이다. β2AR은 현재까지 폐와 심장질환에서는 광범위하게 연구되고 있지만 콩팥질환에서는 아직 연구가 미미하다. 당뇨병성 콩팥질환은 말기 콩팥질환을 유발하는 가장 흔한 원인질환이고, 최근 연구에서 β2AR 효현제가 당뇨병성 콩팥질환에 예방 효과가 있음이 보고되었다. 본 학위논문은 현재까지 알려진 콩팥에 대한 β2AR 효현제의 작용과 기전에 대하여 정리하였다. 콩팥에서 β2AR은 주로 사구체, 족세포와 근위세관에 많이 발현된다. 사구체 및 세관사이질에서의 β2AR의 발현이 당뇨병성 콩팥질환을 비롯한 다양한 만성 콩팥질환에서 증가된다고 보고되었다. β2AR 항염증 효과는 i) glucocorticoid 수용체의 발현과 GRE 결합 증가와 ii) PKA- 또는 CREB- 의존성의 NFkB 활성화 억제에 기인한다. 또한 β-arrestin2 가 NFkB 활성을 억제함으로써 당뇨병성 콩팥질환에서 대식세포 활성화 및 염증 반응을 억제하였다. β2AR 효현제는 족세포 손상에서 미토콘드리아 생체생성 (mitochondria biogenesis)을 회복시켜 진행성 단백뇨와 콩팥 손상을 예방한다. 심장에서 β2AR 활성화에 따른 PKA-CREB-PGC1α pathway가 잘 알려져 있는데, PGC1α 활성화는 미토콘드리아 생체생성발생을 회복시켜 당뇨병성 콩팥질환을 예방한다. 당뇨병성 콩팥질환 치료에 β2AR 효현제를 사용하기 위해서는 β2AR 다형성으로 인한 β2AR 효현제 효과의 다양성, 장기간 사용에 따른 수용체의 하향조절, 레닌 분비증가 및 빈맥, 저칼륨혈증, 근육 떨림과 같은 약리학적 부작용 등을 고려하여야한다. 추후 임상시험 및 상세한 기전적인 연구는 당뇨병성 콩팥질환에 대한 새로운 치료약물로서 β2AR 효현제의 사용에 대한 자료를 제공 할 것이다.