Synthesis of Novel Nicotinamide-attached BINOL Receptor As Chiral Shift Reagent for Amino Acids

Abstract

New BINOL derivative compounds as chiral shift reagent for amino acid and amino alcohol are developed. Optically pure chiral amino alcohols play an increasingly important role in pharmaceutical therapy and organic synthesis area. The optical pure amino acids are essential to human nutrition and in particular, D-amino acid is useful as an intermediate of medicines, enzyme methodology, fermentation, asymmetric catalysis etc. Enantiomerically pure separation and selectivity of Amino acids and amino alcohols which were typical chiral substances is becoming important in wide fields. A lot of chiral reactions to determine the absolute configuration and enantiomeric composition have been conducted. The application of more convenient NMR procedures based on diastereomeric interactions is highly valued. In this context, this BINOL based chiral receptor with nicotinamide moiety and other ligands were designed, synthesized in only few steps with moderate yield. Receptor 1 was tested for chiral recognition against various D- and L- amino acid by 1H NMR. Receptor 1 reacted effectively as chiral shift reagent through multiple hydrogen bonds in the reaction with amino alcohols. The experimental results were consistent with the results predicted by the Spartan program. They have the internal resonance assisted Hydrogen Bonding (RAHB), the reversible imine formation and the additional hydrogen bonds between the hydroxyl group of amino alcohols and the carbonyl group of nicotinamide moiety. In the case of reactions with amino acids, we confirmed the possibility of a good chiral shift reagent through the calculation of selectivity and relative chemical shift ability to the optical isomer form. Zinc complexes of phenylalanine showed high selectivity to D-form. Compounds 2 to 4, which were designed to tri- and tetra-coordination ligands, were studied in zinc complexes to confirm their selectivity. The CD method used is a practical way to reduce analysis time, cost and labor;enantiomer는 보통의 조건에서는 동일한 화학적, 물리적 특성을 나타내지만 chiral 환경인 생체 내에 들어가게 되면, 각각 다른 활성을 나타내게 된다. 이는 생체 내 작용기전에서 enantiomer가 다른 입체 결합 형태를 갖기 때문이다. 예를 들어, 하나의 enantiomer는 질병을 치료하기 위한 약물로 사용되지만 다른 하나는 약물 효과가 없거나 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 임상결과 안정한 것으로 생각되었으나 이성질체로 인해 수십년 후 그 독성이 밝혀진 사례로는 Thalidomide, Ketamin, Penicillamine, Ethambutol 등이 있다. 이와 같은 부작용을 미연에 방지하기 위해 미국 FDA 에서는 모든 chiral 의약품의 경우 각각의 enantiomer를 분리하여 약효 검색을 시행할 것을 요구하였다. 이러한 키랄 의약품에 관심이 높아짐에 따라 정밀화학이나 의약산업분야에서는 고부가가치의 의약품을 고순도로 분리, 구별하는 chiral technology 의 개발에 기술적 노력을 경주하고 있 으며 의약품의 주요 원료나 중간체로 사용되는 아미노산 , 아미노알코올 역시 순수 광학이성질체로 분리 ,구별 하는 기술의 개발이 중요해지고있다 본 연구에서는 화합물 1을 합성하여 아미노산이나 아미노알코올과 imine 결합을 형성한 후, D-form 인 경우와 L-form 인 경우에 있어서 1H NMR spectrum 에서 차이가 나는 것을 확인하였다. 한 쌍의 거울상 이성질체인 경우, chiral shift reagent는 부분 입체 이성질체를 생성하며, 이는 NMR 스펙트럼에서 상이한 화학적 이동을 가지게 할 수 있다. 그러한 두 피크의 면적이나 크기의 비로부터 광학활성 물질의 광학 순도를 측정할 수 있고 광학이성질체와 키랄수용체 사이의 상호작용 메카니즘을 정확히 이해하면 광학 이성질체의 절대 입체 배열 또한 확인할 수 있다. 본 연구실에서는 광학이성질체를 분리 및 전환하는 방법 또한 지속적으로 연구하고 있다. 한 연구는 리간드를 메탈과 반응시켜 키랄 금속착물을 만들고 아미노산과 결합시키면 특정 형태의 광학이성질체만 선택적으로 결합하는 결과를 보였다. 이러한 연구에 영감을 받아 우리는 새로운 리간드 2-4를 합성하였으며 CD를 이용해 테스트하였다.