Peroxiredoxin 3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Exacerbates Abdominal Aortic Aneurysm in Mice

Abstract

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a dilation of abdominal aorta, characterized by inflammation and extracellular matrix (ECM) degradation. The mechanism of AAA development has not been elucidated yet, but recent studies reported that vascular smooth muscle cells (VSMCs) in aortic medial layer play an important role in AAA development inducing vascular wall degeneration and calcification. Peroxiredoxin 3 (Prdx3) is an antioxidant protein specially localized to mitochondria. Many studies have focused on its function as the antioxidant protein and recently there were some reports that Prdx3 is related to tissue remodeling diseases. However, whether Prdx3 is associated with AAA development has not been found yet. This study discovered that Prdx3 deficiency in VSMCs resulted in severe AAA. To examine the effect of Prdx3 deficiency in VSMCs in AAA, conditionally knockout Prdx3flox/flox SM22-Cre mice and its control Prdx3flox/flox mice were used in this study. To induce AAA, all mice were infused with Ang Ⅱ for 28 days. Ultrasonography was conducted to evaluate AAA formation and Prdx3flox/flox SM22-Cre mice showed severe aortic dilation in diameter and enlarged lesion area in abdominal aorta. When physiological function of aorta was assessed during AAA development, Prdx3flox/flox SM22-Cre mice represented decreased physiological function. To determine whether AAA formation is related to aortic calcification and tissue remodeling, histological analysis was also conducted. As a result, aortic calcification and tissue damage were increased in the aorta of Prdx3flox/flox SM22-Cre mice. Altogether, this study verified the critical role of Prdx3 in suppressing AAA characterized by aortic calcification and tissue damage. ;복부대동맥류는 복부 대동맥이 확장되는 현상으로, 염증반응과 세포외 기질의 파괴를 특징으로 한다. 복부대동맥류의 발병 기전은 아직까지 밝혀진 바가 없지만, 최근 연구에 따르면 동맥 벽 중간층의 혈관 평활근 세포가 복부대동맥류의 발생상황에서 혈관 벽의 파괴와 석회화등을 유도하면서 발병에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌다. 퍼옥시레독신 3는 마이토콘드리아에 위치하고 있는 항산화 단백질이다. 다수의 연구에서 퍼옥시레독신 3의 항산화 기능을 보고했고, 최근에는 퍼옥시레독신 3가 조직 재형성 질환에 관여한다는 보고가 있었다. 그러나 퍼옥시레독신 3가 복부대동맥류의 발병과 연관이 있는지는 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 혈관 평활근 세포에서 퍼옥시레독신 3가 결핍되었을 때 심각한 복부대동맥류가 생성되는 결과를 얻었다. 복부대동맥류 발병상황에서 혈관 평활근 세포 내 퍼옥시레독신 3의 효과를 시험하기 위해서, 혈관 평활근 세포 특이적으로 퍼옥시레독신 3가 결핍된 마우스를 실험에 사용하였고 복부대동맥류를 유도하기 위해서, 모든 마우스는 28일간 안지오텐신 Ⅱ를 투여받았다. 복부대동맥류 형성을 평가하기 위해 초음파 검사를 진행하였을 때, 퍼옥시레독신 3를 혈관 평활근 세포에 특이적으로 결핍시킨 마우스는 복부대동맥 지름이 확장되었고, 병변의 면적이 커진 것을 확인하였다. 복부대동맥류 진행 상황에서 동맥의 생리적인 기능을 평가하였을 때, 혈관 평활근 세포에 특이적으로 퍼옥시레독신 3를 결핍시킨 마우스에서 그 기능이 감소하였다. 그리고 복부대동맥류의 형성이 동맥의 석회화와 조직 재형성에 연관되어 있는지 확인하기 위해서 조직학적인 분석법을 시행하였다. 그 결과, 혈관 평활근 세포에 특이적으로 퍼옥시레독신 3를 결핍시킨 마우스의 동맥에서 석회화와 조직의 손상이 증가하였다. 종합적으로, 본 연구는 퍼옥시레독신 3가 동맥의 석회화와 조직 손상으로 특징지어지는 복부대동맥류를 억제하는 결정적인 역할을 한다는 것을 확인하였다.