Pharmacokinetics and Anticancer Effect of Enteric Coated Oxaliplatin

Abstract

Oxaliplatin is a 3rd generation platinum antitumor compound. It is commonly used for colon cancer treatment with high efficacy and relatively low toxicity compared to other previous platinum compound. However, due to its low oral bioavailability, it is currently administrated by intravenous infusion every 2 weeks, which poses great discomfort to the patients. For over 40 years, platinum compounds have used to treat many cancers, but attempts to develop an oral platinum chemotherapy have been unsuccessful. In this study we prepared Eudragit L-100 coated oxaliplatin for oral delivery. Oxaliplatin was coated by Eudragit L-100 in order to overcome its instability in the gastric environment. Eudragit coated-oxaliplatin (EC-OXP) was orally given to rats at two different doses (7.5 mg/kg, 15 mg/kg). As control, rats were orally or intravenously administrated with oxaliplatin dissolved in water (10 mg/kg). After drug administrations, the rat plasma samples were collected and analyzed to study their pharmacokinetic profiles. To quantify platinum concentrations in rat plasma samples, a simple dilution method for inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) was developed and validated. The rat plasma samples were prepared by 25-fold dilution in 1% nitric acid. When oxaliplatin was orally administered to rats, its plasma concentrations were too low to be quantified. As a consequence, it was impossible to establish the pharmacokinetic profile. The IV injected oxaliplatin group showed a short distribution phase with a long elimination phase. EC-OXP showed dose-dependent pharmacokinetic profiles. Coated oxaliplatin with Eudragit L-100 improved its oral bioavailability to great levels. At 7.5 and 15 mg/kg doses, EC-OXP exhibited 28.9% and 24.9% of absolute bioavailability, respectively. In order to evaluate the antitumor efficacy of EC-OXP, nude mice grafted with human colon cancer cell line, HT29-Luc were used. EC-OXP was orally administered once a day for 14 days. EC-OXP achieved 60% of tumor inhibition, when compared to the untreated group. In conclusion, the approach of using the pH dependent release polymer to protect oxaliplatin in the stomach was effective in improving tumor inhibition without toxicity. These findings indicate that eudragit coating can be a potent strategy for developing oral oxaliplatin chemotherapy.;옥살리플라틴은 3세대 백금 항암제로서 다른 백금계 항암제에 비해 상대적으로 낮은 독성과 높은 항암 효능으로 대장암 치료에 흔히 사용되고 있다. 그러나 낮은 경구 생체 이용률로 인해 경구용 항암제로 개발되지 못했고 정맥 내 주입 방법으로 투여되고 있다. 따라서 환자들의 편의성을 높이기 위해 경구용 항암제 개발의 필요성이 높아지고 있다. 본 연구에서 경구용 옥살리플라틴을 개발하기 위해 pH-의존적 방출을 하는 고분자인 유드라짓을 옥살리플라틴에 코팅하였다. 흰 쥐에게 유드라짓을 코팅한 옥살리플라틴(EC-OXP)를 경구로 투여한 후 얻은 약동학 파라미터를 옥살리플라틴을 물에 용해시킨 후 경구로 투여한 그룹과 주사로 투여한 그룹들의 결과와 비교하였다. 흰 쥐의 혈장 내 백금 농도를 정량화하기 위해 유도결합플라즈마 질량분석기(ICP-MS)를 사용하였다. 흰 쥐의 혈장 샘플들은 1% 질산에 25배 희석함으로써 전처리 되었다. 이 분석법을 검증하기 위해 검출한계, 직선성, 정확성 및 정밀성이 평가되었고, 모든 항목에서 FDA의 생체시료 분석법 밸리데이션 가이드라인의 기준에 적합한 수치를 보였다. 경구로 투여된 옥살리플라틴군의 대부분의 샘플 농도는 정량가능한 기준보다 낮았기 때문에 약동학적 파라미터를 구할 수 없었다. 정맥 주사로 투여된 옥살리플라틴군은 체내에 빠르게 분포되었고 장시간에 걸쳐 소실되는 양상을 보였다. 두 가지 다른 용량에서의 EC-OXP는 용량 의존적인 약동학적 특성을 보였고 EC-OXP 저용량 (7.5 mg/kg)과 고용량 (15 mg/kg)의 절대 생체이용률은 각각 28.9 %와 24.9 %였다. 이런한 결과를 통해 경구 투여된 옥살리플라틴은 대부분 흡수되지 않았으나 유드라짓으로 코팅한 옥살리플라틴은 어느 정도 흡수가 이루어졌다는 것을 알 수 있었다. 또한, 경구 투여된 EC-OXP의 항종양 효능을 평가하기 위해 사람 대장암 세포주인 HT29-Luc 세포들이 이종 이식된 누드 마우스를 사용하여 EC-OXP를 14일 간 매일 경구 투여하였다. EC-OXP는 대조군에 비해 60 %의 종양 억제의 효과를 보였으며 체중감소는 나타났으나 대조군과 비교하여 유의적이지는 않았다. 결론적으로, 위장에서 약물을 보호하기 위해 pH-의존성 방출 고분자를 이용한 방법은 옥살리플라틴의 경구 생체 이용률을 향상시켰고 큰 독성없이 종양을 억제하는 효과를 나타냈다. 따라서 유드라짓 고분자 코팅이 경구 옥살리플라틴 항암치료제를 개발하기 위한 전략으로 활용 가능함을 확인하였다.