Effect of fenofibrate on peroxisomal dysfunction in high fat diet-induced fatty liver disease

Abstract

비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)은 만성간질환 고혈압이며, 비만및 당뇨병과 함께 증가하고 있는 대사증후군과 밀접한 관계가 있는 가장 흔한페록시좀은 단막 밀폐된 기관으로 지질 합성, 지방산 산화, 플라스마로젠 합성등 다양한 지방 대사 및 레독스 조절에 관여하는 중요한 세포소기관이다. 본 연구에서는 고지방(high fat diet: HFD)섭취로 유도한 NAFLD에서 약리학적 기법을 이용하여 페록시좀의 역할을 조사하였다. 8주령 C57BL/6J 생쥐에게 12주 동안 대조식이(normal diet: ND)이나 HFD를 먹였고, fenofibrate (PPARα 효현약, 50 mg/kg)는 HFD시작과 함께 매일 경구 투여하였다. HFD 생쥐에서 인슐린 저항성과 간손상(혈중ALT, 염증지표, 산화성 스트레스지표 및 지질 축적)이 확인되었고, fenofibrate투여는 인슐린 저항성과 간손상을 개선하였다. Fenofibrate는 catalase 뿐 아니라 페록시좀 biogenesis 관련된 수입 수용체(Pex5), 도킹 복합체(Pex14), 막 조립(Pex16), 연장(Pex11α)등의 지표들을 현저하게 증가시켰다. HFD생쥐의 페록시좀에서의 지방산 산화도 fenofibrate에 의하여 의미있게 증가했다. 이상의 결과를 종합할 때, 본 자료는 fenofibrate가 HFD에 의한 간손상을 예방 할 수 있고, 페록시좀 biogenesis와 페록시좀 기능을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 이는 페록시좀의 항상성유지가 NAFLD를 치료하는 중요한 타겟임을 시사하였다. ;Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been increasing in association with the epidemic prevalence of obesity and diabetes. Peroxisomes are single membrane-enclosed organelles and play a role in metabolism of reactive oxygen species and lipid. The present study examined the role of peroxisome in high fat diet (HFD)-induced NAFLD using pharmacologic maneuver. 8-week-old male C57BL/6J mice were fed with either normal diet (ND) or HFD for 12 weeks, and fenofibrate (a PPARα agonist, 50 mg/kg, oral gavage) was daily administrated along with the initiation of HFD. Insulin resistance and liver injury (ALT, inflammation, oxidative stress, and lipid accumulation) were confirmed in HFD-fed mice, which were effectively prevented by fenofibrate. Fenofibrate significantly increased catalase as well as peroxisomal proteins involved in peroxisomal biogenesis including import receptor (pex5), docking complex (pex14), membrane assembly (pex16), and elongation (pex11α). Peroxisomal fatty acid oxidation in HFD-fed mice was also significantly increased by fenofibrate. The present data suggest peroxisome fitness may play an important role in protecting against NAFLD.