A randomized controlled trial of genotype-guided warfarin initiation in patients with cardiac valve replacement

Abstract

Warfarin은 vitamin K가 환원되는 과정을 억제함으로써 혈액응고인자의 생성을 방해하여 항응고효과를 갖는 약물로 치료역이 좁아 사용시 주의를 요하는 약물이다. 본 연구에서는 인공판막치환술을 시행한 한국인 환자를 대상으로 유전형에 따라 투여하는 군과 대조군을 비교하여 유전형에 따른 약물투여의 효과를 알아보고자 하였다. 본 연구는 EAST(EwhA Severance Treatment) Group of Warfarin에서 인공판막치환술을 시행한 환자를 대상으로 한 전향적 무작위대조실험이다. 유전적 다형성이 와파린의 대사 및 작용에 영향을 미치는 것으로 알려진 유전자 CYP2C9(rs1057910), VKORC1(rs9934438), CYP4F2(rs2108622)의 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphism, SNP)을 분석하여 기존의 연구 결과를 토대로한 알고리즘에 따라 계산된 초기용량을 투여하였다. 대조군은 체중이 45kg 이상인 경우 5mg, 45kg 미만인 경우 2.5mg을 초기용량으로 투여하였다. 독립표본 t-검정과 카이제곱 검정 등을 통해 유전적 다형성에 따른 와파린 초기용량 투여 효과를 비교하였다. 인공판막치환술을 시행한 101명의 환자가 무작위 배정되었고 유전형에 따른 투여군 30명, 대조군33명으로 총 63명의 환자들이 치료효과 분석에 포함되었다. 입원기간과 첫 외래방문(퇴원 후 1주일 후)까지의 기간 동안 두 군의 와파린 치료역(INR<1.8, INR>3.2) 을 벗어난 비율을 비교한 결과 유전형에 따른 투여군은 39.9%, 대조군은 54.1%로 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다(p=0.011). 또한 입원기간 동안 유전형에 따른 투여군은 60.35%, 대조군은 46.0%의 시간 동안 치료역(1.8≤INR≤3.2) 내에 머무른 것으로 분석되었다(p=0007). 3개월 동안의 치료역 내 머무른 시간은 유전형에 따른 투여군에서 51.2%, 대조군에서 40.9%로 나타났다(p=0.035). 출혈 및 혈전색전증과 같은 부작용은 두 군에서 모두 나타나지 않았으며, 유전형에 따른 투여군에서 4명(13.3%) 대조군에서 8명(24.2%)의 환자가 INR 값이 4보다 높았거나 또는 높은 INR 수치에 따라 vitamin K를 투여하였다(p=0.271). 본 연구결과, 인공판막치환술을 시행한 한국인 환자에서 VKORC1, CYP2C9, CYP4F2 유전자의 유전형에 따른 warfarin 초기용량의 투여가 항응고 치료효과를 향상시키는 것으로 확인되었다.;To evaluate the efficacy of genotype-guided dosing on Asian patients who need post-operational anticoagulant treatment, this study focused on how the initial dose based on genotypes affects the Korean population, especially patients who had undergone heart valve replacements. We conducted a single center, single-blind, randomized, controlled trial involving patients who are starting warfarin treatment after cardiac valve replacement. Genotyping for the CYP2C9 gene (rs1057910), VKORC1 gene (rs9934438) and CYP4F2 gene (rs2108622) alleles was performed and initial dose of warfarin for patients in genotype-guided dosing group was prescribed based on these three genotypes. Patients in the standard dosing group received 5mg as initial dose. The primary endpoint was the percentage of out-of-range INRs in each group over the period of hospitalization and the first hospital revisit (a week after discharge). A hundred and one patients were enrolled for the trial and 10 patients were excluded after randomization. Sixty-three patients were involved in statistical analyses. There was a statistically significant difference between the number of INRs outside the therapeutic range in the two study arms (p=0.011) with percentages of 39.9% and 54.1% in the genetic-based dosing group and standard dosing group, respectively. The mean INR variability of the genotype-guided dosing group and standard dosing group was 6.1±11.7 and 8.5±13.0, respectively (p=0.72). During hospitalization after heart valve replacement, the TTR of the standard dosing group was 46.0% (Table 5). Genotype-guided dosing improved the TTR, achieving 60.35% with significant statistical difference (p =0.007). No thromboembolic or major bleeding events were shown in either arms. There were twice as much patients who experienced adverse events, defined as INR >4 or injection of vitamin K (p=0.271), in the standard dosing group as in the genotype-guided dosing group (4 (13.3%) vs 8 (24.2%)). The follow-up of our study were not continued until clinical outcomes such as bleeding and thrombosis events could be compared. However, INR values indirectly indicate these events, and we found that genotype-guided dosing of warfarin reduces the risk of under- and over-anticoagulation in patients with mechanical heart valves.