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Pharmacokinetics of Heat Shock Protein 27 Inhibitor J2 in Rats

Title
Pharmacokinetics of Heat Shock Protein 27 Inhibitor J2 in Rats
Authors
MA, LIANJI
Issue Date
2017
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
이화정
Abstract
Heat Shock Protein 27 (HSP27) is one of the small HSP family, playing an important role in cancer resistance. Brivudine (BVDU) is a well-known HSP27 inhibitor and used as an anti-cancer drug. Recently, J2 has been developed and shown to have HSP 27 inhibitory activity in vitro studies. In this study, we examined pharmacokinetics of J2 in rats. To quantitative analysis of J2 in rat plasma, a validated HPLC-UV methods was developed. Plasma samples were precipitated with acetonitrile and separated on the Capcell-Pak C18 MG120 column (3.0x250 mm, 5 µm). The mobile phase was acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) and water containing 0.1% TFA (58:42, v/v). J2 and SW-15 (Internal Standard, IS) was detected at 247 nm. The drug concentrations in rat plasma were analyzed after intravenous injection (2 mg/kg), oral (20 mg/kg) and intraperitoneal administration (10 mg/kg) to rat. The calibration curve for J2 was linear over the concentration range from 0.025 to 5 µg/mL (R2 =1.000). The HPLC-UV method was valid in respect of specificity, linearity, precision, accuracy, sensitivity and stability. The validated HPLC-UV method was successfully utilized to assess the pharmacokinetic parameters of J2 in rats. The elimination half-life (t1/2) and apparent volume of distribution of J2 were 0.144 h and 0.583 L, respectively, after intravenous injection, suggesting short t1/2 and broad organ distribution. Its bioavailability (BA) was about 23.1% after intraperitoneal injection, which was very low. In addition, it was not detected in the blood following oral administration. This result suggests that J2 may not be absorbed in the intestine due, at least in part, to its low solubility. Therefore, further study is required to improve its low solubility maintaining its HSP27 inhibitory effect.;열 충격단백질 27 (HSP27) 은 열 충격단백질 패밀리 중의 하나로서, 항암 내성유발에 중요한 작용을 하며, 이를 억제함으로서 항암제 내성을 감소 시킬수 있다. J2 는 열 충격단백질 27 의 억제제로 새로 합성한 약물로서 in vitro에서 열 충격단백질 억제효과를 나타내였다. 본 연구에서는 쥐의 혈장에서 J2를 분석할수 있는 HPLC-UV 분석법을 개발하고, J2 약동학 연구에 활용하였다. 쥐의 혈장에서 J2를 정량하기 위하여 혈장을 아세토니트릴로 침전시키고 Cap-cell-Pak C18 MG120 칼럼 (3.0 x 250 mm, 5 µm)상에서 분리시켰다. 이동상은 0.1% trifluoroacetic acid 가 들어있는 아세토니트릴과 0.1% trifluoroacetic acid 가 들어있는 3차 증류수 (58:42, v/v) 이었다. J2 와 내부표준물질 (SW-15) 은 파장 247 nm 에서 측정되었다. 정맥 (2 mg/kg), 경구 (20 mg/kg) 및 복강 (10 mg/kg)으로 약물을 투여했을 때 혈장에서 약물의 농도를 분석하는데 검증된 분석법을 사용하였다. J2는 농도 범위 0.025 - 5.0 µg/mL (R2=1.000) 에서 양호한 직선성을 나타 내었다. 또한 본 분석법은 J2를 검출하는데 충분한 정확성, 정밀성, 감도 및 특이성을 나타내는 것으로 검증되였다. 약동학 실험 결과, 정맥투여 후 J2의 소실반감기는 0.144 h이였고 클리어런스는 0.583 L/h이어서 체내에서 빨리 소실됨을 알수 있었다. 복강투여 후 생체이용률은 21.3% 이었고 경구투여 시 쥐 혈장에서 약물을 검출할 수 없었다. 이는 J2 약물이 위장관에서 흡수되지 않았다는 것을 의미하며 그 원인은 낮은 용해도 때문이라고 생각된다. 따라서 열충격단백질 27 억제효과는 유지하면서 용해도와 투과도를 증진시키는 후속연구가 더 필요할 것으로 보인다.
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일반대학원 > 약학과 > Theses_Master
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