The protective effect of sphingosine-1-phosphate inhibition on psoriasis

Abstract

Psoriasis is one of the most common immune-mediated skin diseases, and affects approximately 2-3% of the population worldwide. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a signaling sphingolipid metabolite that regulates important cell processes including cell growth, proliferation, apoptosis, and migration. Ceramidase cleaves fatty acids from ceramide, generating sphingosine, which can be further phosphorylated by sphingosine kinase (SK) to S1P. Mammals have two isoforms of SK; SK1 and SK2. Since elevated S1P levels in psoriasis patients have been recently reported relative to healthy controls, the present study investigated the potency of S1P inhibition in Imiquimod (IMQ)-induced psoriasis mouse model. Both topical ceramidase and SK1/2 inhibition, which blocks S1P generation, alleviated IMQ-induced skin symptoms, such as erythema, scaling and thickness of the skin. Generation of T-helper 17 cells is one of the crucial immune responses in psoriasis, and both topical ceramidase and SK1/2 inhibition significantly reduced serum IL-17A levels induced by IMQ application. In addition, these treatments normalized skin mRNA levels of genes related with inflammation and keratinocyte differentiation. Interestingly, inhibition of only SK2, not SK1, blocked Th17 differentiation of naïve CD4+ T cells, and ameliorated IMQ-induced psoriasis-like skin symptoms. Finally, SK2, not SK1, inhibition diminished SOCS1 expression during Th17 differentiation of naïve CD4+ T cells. In summary, the present study demonstrated the distinct effects of SK1 and SK2 inhibition on Th17 generation, and suggests molecules which inhibit S1P formation including ceramidase and SK2 inhibitors as novel therapeutic candidates for psoriasis.;건선은 가장 흔한 면역매개 피부질환의 하나로, 전 세계 인구의 약 2-3%에 영향을 미친다. 스핑고신-1-인산은 세포의 생활사, 즉 세포의 성장, 증식, 사멸, 이동 등을 조절하는 스핑고지질 대사체 중 하나이다. 세라미다제는 세라마이드로부터 지방산을 쪼개어 스핑고신을 생산하는데, 스핑고신은 스핑고신 키나아제에 의하여 스핑고신-1-인산으로 인산화 될 수 있다. 포유류는 스핑고신 키나아제1과 스핑고신 키나아제2, 두 가지 형태의 스핑고신 키나아제를 갖는다. 최근 연구에 따르면 건선 환자는 건강한 사람과 비교하였을 때 스핑고신-1-인산의 수치가 증가되었다. 따라서 본 연구는 Imiquimod(IMQ) 유도 건선 마우스 모델에서 스핑고신-1-인산의 생성을 억제하였을 때의 효능을 조사하였다. 스핑고신-1-인산을 생성하는 세라미다제와 스핑고신 키나아제1/2를 국소적으로 억제하였을 경우, 홍반, 인설, 피부의 두꺼워짐과 같은 증상을 완화시켰다. 도움 T 세포 17의 형성은 건선환자에게서 나타나는 주요한 면역 반응 중 하나이다. 스핑고신-1-인산의 생성을 국소적으로 제한한 경우, IMQ에 의하여 유도된 인터루킨-17A의 수치가 혈청에서 낮아지는 것을 확인하였다. 또한 염증과 케라틴세포분화와 관련된 mRNA 수치가 정상화 되었다. 흥미롭게도 스핑고신 키나아제2를 억제한 경우에만 미접촉 T세포에서 도움 T세포 17로의 분화가 차단되었고, 또한, IMQ 유도 건선 모델에서 그 증상이 완화되었다. 스핑고신 키나아제2의 억제는 도움 T세포 17로 분화하는 단계에서 SOCS1의 발현을 감소시켰다. 본 연구는 도움 T세포 17로의 분화에서 스핑고신 키나아제1과 스핑고신 키나아제2의 억제의 차별적인 효과를 입증하였으며, 세라미다제와 스핑고신 키나아제2 억제제를 포함한 스핑고신-1-인산 형성을 억제하는 분자를 새로운 건선 치료제로 제시하였다.