반복적 경두개자기자극에 따른 뇌 내 대사물질 반응이 뇌 혈류량에 미치는 영향

Abstract

서론: 반복적 경두개자기자극(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)은 비침습적인 뇌 자극 기법으로, 자극 영역의 활성도를 변화시킬 수 있다고 밝혀졌다. 우울증에서 기능이 저하된 것으로 보고된 좌측 배외측 전전두엽(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)에 rTMS를 적용하여 활성도를 높였을 때 임상적 효과성 및 안정성이 입증되어, rTMS는 우울증 치료에 활용되고 있다. 선행 연구에서는 뇌 내 대사물질 이상 및 전전두엽-측두엽 영역의 혈류량 저하가 우울증에서 개선해야 할 치료 목표로 보고되었고, 또한 근본적인 병태생리학적 기전을 반영한 지표로도 보고되었다. 특히 rTMS의 경우 우울증에서 감소되어 있다고 알려진 뇌 내 감마아미노뷰티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA)수준을 증가시킴으로써 항우울효과를 낸다고 알려져 있다. 그러나, rTMS에 의한 전전두엽 내 GABA의 변화가 뇌 혈류량에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 정확한 신경생물학적 기전은 명확히 보고되어 있지 않다. 이에 본 연구는 건강한 젊은 성인군에서, 좌측 DLPFC에 적용한 rTMS가 뇌 대사에 미치는 영향을 뇌 내 대사물질 농도와 혈류량을 측정함으로써 규명하고자 하였다. 방법: 건강한 젊은 성인들(평균 연령 24.5세, 26명 여성)은 본 무작위배정, 이중눈가림, 허위자극 통제, 교차설계에 등록하였다. 연구 대상자들은 5일간의 rTMS(경두개자기자극군, n = 27) 혹은 허위자극(허위자극군, n = 27)을 좌측 DLPFC에 받았다. 또한, rTMS 혹은 허위자극 전, 후로 다중뇌영상 및 인지 검사를 수행하였다. DLPFC에 적용한 rTMS에 의한 전전두엽 내 대사물질의 변화를 자기공명분광법(magnetic resonance spectroscopy, MRS)을 사용하여 측정하고, 전체 뇌 회백질의 혈류량 변화를 동맥스핀표지 관류자기공명영상(pseudocontinuous arterial spin labeling, pcASL)을 통하여 측정하였다. 또한, rTMS에 의한 인지 기능의 변화를 전산화 인지 검사 도구를 사용하여 평가하였다. 결과: rTMS에 의한 전전두엽 내 대사물질의 변화 양상에 따라 경두개자기자극군을 대사물질 반응 자극군(n = 14)과 대사물질 비반응 자극군(n = 13)으로 나누었다. 기저 시점에서 대사물질 반응 자극군은 대사물질 비반응 자극군보다 전전두엽 내 GABA 수준이 낮았다. 대사물질 반응 자극군은 각각 허위자극군과 대사물질 비반응 자극군보다 rTMS로 인하여 좌측 측두 영역과 우측 측두-후두 영역에서 정규화된 회백질 혈류량이 증가하였다. 또한 대사물질 반응 자극군 내에서, rTMS에 대한 우측 측두-후두 영역의 혈류량 증가는 주의집중력 향상을 반영하는 반응 속도의 감소와 유의한 상관관계를 보였다. 결론: rTMS에 의한 전전두엽 내 대사물질 농도의 변화가 있었던 군은 그렇지 않은 군보다 양측 측두-후두 영역의 혈류량이 증가하였고 인지 기능이 향상되었다. 또한 기저 시점에서 전전두엽 내 GABA 농도가 낮을 수록 rTMS에 의한 뇌 내 대사 변화가 더 큰 것을 발견하였다. 본 연구를 통하여 rTMS에 따른 전전두엽 내 대사물질의 농도 변화가 우울증에서 감소되어 있다고 알려진 측두엽 혈류량을 증가 시키는데에 중요한 영향을 미침을 알 수 있었다. 본 연구 결과는 전전두엽 내 대사물질 농도의 반응성이 우울증에 적용되는 rTMS의 치료 효과를 예측할 수 있는 지표로 사용될 수 있음을 시사한다. ;Introduction: Brain repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) has shown clinical efficacy and safety for depression mostly by stimulating the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) known to be hypoactive in depression. Previous neuroimaging studies of depression have suggested lower brain metabolite levels and gray matter perfusion in the prefronto-temporal regions as the underlying mechanisms that treatments need to target. Prefrontal gamma-aminobutyric acid (GABA) has been regarded as a key inhibitory brain metabolite that normalizes by elevating its levels with clinical improvement in depression. Yet, the exact neurobiological mechanisms underlying the effects of prefrontal GABA on brain perfusion remain largely unknown in relation to rTMS. Thus, the aim of this study was to investigate effects of excitatory rTMS over the left DLPFC on brain metabolism and perfusion in young healthy adults by evaluating prefrontal metabolites and whole-brain gray matter perfusion. Method: Young healthy individuals (mean age of 24.5 years, 26 women) were enrolled in a randomized, double-blind, sham-controlled, crossover trial. They underwent five daily sessions of either active (n=27) or sham (n=27) rTMS delivered over the left DLPFC. The participants underwent multimodal neuroimaging and cognitive assessments at pre-rTMS and at post-rTMS during each period. Prefrontal metabolism and whole-brain gray matter perfusion were assessed for rTMS-related changes using proton magnetic spectroscopy and pseudocontinuous arterial spin labeling, respectively. In addition, rTMS-related change in cognition was also measured using the computerized cognitive battery. Results: Active group was divided into metabolite responsive stimulation (n=14) and metabolite non-responsive stimulation (n=13) groups according to rTMS-induced changes in prefrontal GABA levels. Metabolite responsive stimulation group showed lower baseline prefrontal GABA levels than metabolite non-responsive stimulation group. Metabolite responsive stimulation group showed significant rTMS-related increases in normalized gray matter perfusion of the left temporal and right temporo-occipital regions than those of control and metabolite non-responsive stimulation groups, respectively. Metabolite responsive stimulation group showed a significant negative association of rTMS-related changes between increased right temporo-occipital gray matter perfusion and decreased reaction time, indicating improved attention. Conclusion: Metabolite responsive stimulation group showed rTMS-related increases in prefrontal GABA levels, bilateral temporo-occipital perfusion, and cognitive function than control and metabolite non-responsive stimulation groups. Those who had lower prefrontal GABA levels at baseline showed larger rTMS-related changes in brain metabolism than those with higher prefrontal GABA levels at baseline. The current study suggests that rTMS-related changes in prefrontal metabolites may modulate and influence temporal perfusion known to be hypoactive in depression. The current results suggest that rTMS-induced change in prefrontal metabolites could be a potential response predictor and a valid biomarker for prognosis of excitatory rTMS over the left DLPFC in depression.