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Identification of somatic mutation from heterogeneous cancer genome data

Title
Identification of somatic mutation from heterogeneous cancer genome data
Authors
김상옥
Issue Date
2019
Department/Major
대학원 바이오정보학협동과정
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
이상혁
Abstract
Cancer has a wide variety of characteristics. Not only is it heterogeneous by carcinoma type, but it is also heterogeneous among patients within the same category of carcinoma. Genomic heterogeneity contributes significantly to the production of various cell populations during tumor development and progression and is a determinant of changes in tumor response. The heterogeneous nature of cancers and the need to identify better molecular biomarkers for the different subtypes increase the demand for efficient and delicate analysis methods that can correctly predict or classify cancer subtypes. In this paper, we focus on the molecular landscape of cancer genomes by classification them into subgroups with similar genetic characteristics and introducing various analytical techniques for personalized diagnosis. Detection of marker and subtype therapeutic target for diagnosis of cancer through the calling of somatic mutation is the main purpose of cancer research. Among the many mutations, it is important to find out more accurately the mutations which are not found in normal tissues but are explicitly found in cancer tissues and have played an important role in causing cancer. In this process, it is necessary to use various existing databases and apply various algorithms. In this study, we applied a methodology specific to each type of sample, analysis platform, and carcinoma. Because genetic factors affecting cancer vary from person to person, a more specific diagnosis is needed for individual genomes. In the personalized analysis, data production may be limited due to various constraints such as the type of disease, the condition of the patient and the economic reasons. Or analytical methods that are considered appropriate depending on the characteristics of the sample. Somatic mutation studies have been performed on data from various carcinomas and the need for proper analytical tools has been highlighted for each situation and purpose. Numerous bioinformatics tools have been developed to detect somatic mutations in genome data, and various algorithms have been developed for each process according to the goal. We have improved pipelines for each study purpose. Samples of patients with lymphoma and stomach cancer were used to study the genetic characteristics of patient groups. In this process, various methods of dealing with the somatic mutation have been applied. Patient groups were divided into subtypes using genetic patterns and attempted to characterize each type. The results of this study suggest that the classification of cancer subtypes may help to understand the mechanism of tumorigenesis better and may help to define and characterize different subgroups through an integrated analysis of the cohort. We have developed a method for constructing a customized peptide search database for analyzing protein data using genome information. Mutated peptide sequences were detected using a database reflecting patient mutations. Unlike the conventional genome analysis, the main purpose was to confirm the protein expression, so the analysis method is different from the conventional method. We have also developed a pipeline that incorporates considerations when analyzing Patient-Derived Xenograft models. Excluding mouse-derived mutations, this pipeline for somatic mutation detection will address delicate treatment even in the absence of other normal or tumor tissues to compare. It will be treated as a delicate process when there is a lack of other normal tissues or tumor tissue to compare. This study has described the process of eliminating mutations in mouse origin or selecting what is in a tumor. In this study, we established an analytical method to detect somatic mutations in these various samples and carcinomas. Experimental validation of these mutations also showed that optimization of analytical methods could increase the likelihood of finding effective therapeutic targets. A better understanding of the various tools and detailed options required for this analysis process will allow us to select more appropriate techniques and conduct a precise analysis. ;암에는 다양한 특성이 있다. 암종에 따라 이질적 일뿐만 아니라 암과 같은 범주에 속하는 환자들에서도 이질적이다. 게놈 이질성(genomic heterogeneity)은 종양 발달 및 진행 동안 다양한 세포 집단의 생산에 크게 기여하며 종양 반응의 변화를 결정 짓는 요인이다. 더 효과적인 암의 분자 생물 마커를 발굴하기 위해서는 암 하위 유형을 정확하게 예측하거나 분류 할 수 있는 효율적이고 섬세한 분석 방법이 요구된다. 이 논문에서는 암 유전체의 유전 적 특징을 비슷한 유전적 특징을 가진 하위 집단으로 분류하고, 개인별 진단을 위해 다양한 분석 기법을 도입하는 법에 대해 소개하고자 한다. 체세포 돌연변이의 호출을 통해 암 진단을 위한 마커 및 하위 유형 별 치료 표적을 탐지하는 것이 암 연구의 주요 목적이다. 많은 돌연변이 중에서 정상 조직에서는 발견되지 않지만 암 조직에서 발견되어 암을 유발하는 중요한 역할을 하는 돌연변이를 보다 정확하게 발견하는 것이 중요하다. 이 과정에서 기존의 여러 데이터베이스를 사용하고 다양한 알고리즘을 적용해야 한다. 이 연구에서는 각 유형의 표본, 분석 플랫폼 및 암종에 맞는 방법론을 적용했다. 암에 영향을 미치는 유전적 요인은 사람마다 다르므로 개별 게놈분석에는 보다 특화된 분석 방법이 필요하다. 개인화된 분석에서 질병의 유형, 환자의 상태 및 경제적 이유와 같은 다양한 제약으로 인해 데이터 생산이 제한 될 수 있다. 또는 시료의 특성에 따라 적절하다고 판단되는 분석 방법이 적용되어야 한다. 체세포 돌연변이 연구가 다양한 암종의 자료에 대해 수행되었으며 적절한 분석 도구에 대한 필요성이 각 상황과 목적에 부각되었다. 수많은 생물 정보학 도구가 게놈 데이터에서 체세포 돌연변이를 검출하기 위해 개발되었으며 목표에 따라 각 프로세스에 대한 다양한 알고리즘이 개발되었다. 우리는 각 연구 목적에 따라 파이프 라인을 개선했다. 림프종 및 위암 환자의 샘플을 사용하여 환자 그룹의 유전적 특성을 연구했다. 이 과정에서 체세포 돌연변이를 다루는 다양한 방법이 적용되었다. 환자 그룹을 유전 패턴을 사용하여 아형으로 나누고 각 유형을 특성화하려고 시도했다. 이 연구의 결과는 암 부속 유형의 분류가 종양 발생의 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있으며 코호트의 통합 분석을 통해 여러 하위 그룹을 정의하고 특성화하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다. 우리는 게놈 정보를 이용하여 단백질 데이터를 분석하기 위한 맞춤형 펩타이드 검색 데이터베이스를 구축하는 방법을 개발했다. 돌연변이된 펩타이드 서열은 환자 돌연변이를 반영하는 데이터베이스를 사용하여 검출되었다. 기존의 게놈 분석과 달리 단백질 발현을 확인하는 것이 주 목적 이었으므로 분석 방법이 기존의 방법과 다르다. 또한 환자 유래 이종 이식 모델을 분석 할 때 고려해야 할 사항을 통합한 파이프 라인을 개발했다. 마우스 유래 돌연변이를 제외하며 체세포 돌연변이 검출을 위한 이 파이프 라인은 다른 정상 조직이나 종양 조직이 없는 경우에 대해서도 적용이 가능하다. 이 연구는 마우스 유래 돌연변이를 제거하거나 종양에 있던 돌연변이를 선택하는 과정에 대해 고찰했다. 본 논문에서는 이러한 다양한 표본과 암에서 체세포 돌연변이를 검출 할 수 있는 분석 방법을 확립했다. 이러한 돌연변이의 실험적 검증은 또한 분석 방법의 최적화가 효과적인 치료 표적을 발견 할 가능성을 증가시킬 수 있음을 보여 주었다. 이처럼 분석 프로세스에 필요한 다양한 도구와 자세한 옵션을 더 잘 이해하면 더 적절한 기술을 선택하고 정확한 분석을 수행 할 수 있을 것이다.
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