The prognostic value of nodal micrometastasis in patients with invasive bladder cancer

Abstract

In bladder cancer(BC), micrometastasis and isolated tumor cells(ITCs) in pelvic lymph nodes(LNs) are not considered in staging system currently, and their prognostic significance are not proven yet. Furthermore, the clinical value of BC histology remains undetermined. This study is designed to evaluate the prognostic impact of these occult tumor cells, and relevance of histological variables in BC to LN micrometastasis and clinical outcome. One hundred fourty six patients with invasive BC undergoing radical cystectomy(RC) with extended pelvic lymph node dissection(LND) were investigated. Immunohistochemistry for pan-cytokeratin was performed on dissected LNs which were negative for metastasis on the routine haematoxyline and eosin(H&E) stained slides. Histologic tumor type and subtypes(histological variants) and other histologic features( grade, necrosis, tumor budding and discohesiveness, lymphovascular invasion and perineural invasion) were reviewed as well as clinical findings such as neoadjuvant and adjuvant chemotherapy/radiotherapy, recurrence and death during follow-up. Kaplan-Meier analysis was used to estimate the 2-year relapse-free survival(RFS). Standard pathological examination revealed that 30 patients had LN metastasis(pN+) and 116 patients were node negative. Immunohistochemistry revealed micrometastasis in 15 additional patients(pNmi), and node negative group was divided into pNmi and pN0 group. The Kaplan-Meier curves showed significantly decreased survival rate in pNmi group when compared to pN0 group. Histological variant group showed significantly decreased survival rate compared to pure urothelial carcinoma group. Among the histological variants, squamous differentiation, micropapillary variant and discohesive pattern were significantly associated with increased incidence of LN micrometastasis. In multivariate analysis of histologic features, frequent tumor budding showed significant relationship with nodal micrometastasis. In conclusion, the use of IHC for pan-cytokeratin newly identified LN micrometastasis in 12.9% of patients with pN0 on standard pathological examination, with significant difference in 2-year RFS between pNmi and pN0 groups. We also demonstrated the possible association between LN micrometastasis and specific histological variants or features. The insight about clinical importance of nodal micrometastasis and histological variables in BC is expected to contribute to appropriate staging and stratification of patient risk group. ;서론 : 근치적 방광전절제술을 시행한 방광암 환자에서 림프절의 미세전이 및 고립종양세포는 현재 병기분류체계에서 고려되지 않고 있으며, 예후에 미치는 영향에 대해서도 아직 정립되지 않은 상태이다. 또한 방광암의 조직학적 요인과 예후 간의 관련성 또한 분명하지 않다. 이에 저자들은 방광암 환자에서 림프절 미세전이의 예후인자로서의 가치를 평가하고, 방광암의 조직학적 요인이 임상적 예후와 림프절 미세전이에 미치는 영향에 대해 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 연구대상 및 방법 : 2013년부터 2015년까지 이화여자대학교 의과대학 부속 목동병원에서 방광암으로 근치적 방광전절제술 및 확장 림프절절제술을 시행 받은 146명의 환자를 대상으로 하였다. 환자군의 임상병리학적 자료로서 (선행)보조화학요법 여부, 재발, 사망 등에 대한 정보를 수집하고, 조직학적 요인으로서 조직학적 유형 및 변이, 조직학적 특성(종양 등급, 괴사, 발아, 비응집성, 림프관 침윤, 신경주위 침윤)을 재확인하였다. 일반 H&E 염색에서 전이가 발견되지 않은 림프절에 대하여 pan-cytokeratin 면역염색을 시행하고 미세전이에 의해 재분류된 각 환자군의 2년 무재발 생존율을 Kaplan-Meier 분석을 통해 비교하였다. 또한 방광암의 조직학적 요인이 생존율과 림프절 미세전이에 미치는 영향을 분석하였다. 결과 : 총 146명의 환자에 대한 림프절 병리판독결과 30명에서 림프절 전이가 발견되었고(pN+) 나머지 116명에서는 전이가 발견되지 않았다. 일반 염색에서 림프절 전이가 발견되지 않았던 환자군에서 면역염색을 시행한 결과 추가적으로 15명의 환자에서 미세전이가 발견되었으며(pNmi), 이를 반영하여 림프절 전이가 발견되지 않은 군을 pN0군과 pNmi군으로 재분류하였다. Kaplan-Meier 곡선에서 pNmi군은 pN0군에 비하여 유의한 생존율의 감소를 보였다. 조직학적 변이가 존재하는 경우 그렇지 않은 군에 비해 유의하게 낮은 생존율을 나타냈다. 방광암의 조직학적 변이에 대한 분석 결과 편평세포형 분화, 미세유두상 변이 및 비응집성 양상이 림프절 미세전이와 의미 있는 연관성을 보였다. 조직학적 특성에 대한 다변량분석에서 빈번한 종양발아가 있는 경우 림프절 미세전이가 나타나는 비율이 유의하게 높았다. 결론 : 일반 H&E 염색에서 림프절 전이가 발견되지 않았던 환자 중 12.9%에서 pan-cytokeratin 면역염색을 통해 미세전이를 확인할 수 있었으며, 미세전이가 발견된 환자군에서 유의한 생존율의 감소가 확인되었다. 방광암의 특정 조직학적 변이와 특성은 환자의 예후 및 림프절 미세전이와 의미 있는 관련성을 보이는 것으로 나타났다. 방광암에서 미세전이와 조직학적 요인이 갖는 임상적 중요성을 이해함으로서 향후 방광암 환자에 대한 적절한 병기설정 및 위험군의 분류에 기여할 것으로 기대된다.