SPSB1 Enhances Ovarian Cancer Cell Survival through Destabilization of p21

Abstract

SPSB1 (SPRY domain-containing SOCS box protein 1) is known as one of E3 ligase adaptors. However, its function and mechanism in cancers is not well understood. In the present study, we found that knocking down SPSB1 markedly decreased viability and migratory potency of ovarian cancer cells. Ectopic expression of SPSB1 in IL-3-dependent Ba/F3 cells significantly increased the capacity of proliferation compared to transfected cells with empty vectors. Knockdown of SPSB1 significantly elevated p21 protein and mRNA level. Also, knocking down SPSB1 induced apoptosis on ovarian cancer cells, as evidenced by the increase of cleaved poly (ADP-robose) polymerase (PARP) and the decrease of Bcl-2. Of note, mechanistic investigations revealed that SPSB1 accelerates destabilization of p21 through the direct interaction with p21 and ubiquitin-mediated proteasomal degradation of p21. Taken together, our findings provide new insights into the impact of SPSB1 on ovarian cancer cell survival.;난소암은 부인암 가운데 높은 치사율을 보이며 현재까지 재발에 대한 임상적 해결책이 완전히 확립되지 않은 상태이다. 본 연구는 SPSB1 (SPRY domain-containing SOCS box protein 1)가 난소암 세포주에서 작용하는 기전을 발현 조작을 통해 조사하였고 이 과정에서 세포내 상호작용 단백질을 발굴하였다. 연구 결과, SPSB1의 유전자 발현을 감소시키면 난소암 세포의 생존 능력과 이동 능력이 현저히 저하된다는 것을 발견하였다. 또한 IL-3 의존성 Ba / F3 세포에 SPSB1유전자를 이소성 발현시키면, 빈 벡터-형질 감염 세포와 비교했을 때, 세포 증식 능력이 유의하게 증가하였다. 이와 함께 SPSB1의 유전자 발현 감소는 p21 단백질 및 mRNA 양을 유의하게 증가시킴을 보였다. SPSB1의 유전자 발현 감소는 절단된 폴리(ADP-robose) 폴리머라제 (PARP)의 증가 및 Bcl-2의 감소를 가져 왔고, 이는 SPSB1의 유전자 발현 감소가 난소암 세포에서 세포 자멸사를 유도한다는 것을 시사한다. 본 연구는 SPSB1이 p21과의 직접적인 상호 작용과 p21의 유비퀴틴 매개성 단백질 분해(proteasomal degradation)를 통하여 p21의 불안정화를 촉진시킨다는 사실을 새롭게 찾아 냈다. 이상의 결과를 통하여 난소암 세포 생존을 위한 SPSB1의 역할에 대한 새로운 지견을 제시하였고 이는 향후 난소암 치료에 있어 SPSB1이 잠재적인 표적이 될 수 있는 가능성을 제시한다고 하겠다.