TAZ suppresses expression of steroidogenic enzymes through inhibition of NR4A1

Abstract

Leydig cells secrete testosterone and other androgens and induce spermatogenic differentiation for reproductive function. Production of steroid hormones like testosterone is derived from cholesterol and tightly regulated by multiple signaling pathways and by the activation of transcription factors. NR4A1 is a key factor to upregulate the expression of steroidogenic enzymes including steroidogenic acute regulatory protein (stAR), cytochrome P450 side-chain cleavage enzyme (p450scc, CYP11A1), 21-hydroxylase (CYP21),3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3β2), and cytochrome P450 17α-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17). TAZ is a transcriptional coactivator that binds to proline-rich transcription factors and regulates their transcriptional activity, and its deficiency develops testicular senescence due to the lack of testosterone. In this study, we investigated whether TAZ controls the activity of steroidogenic transcription factors NR4A1. We conclude that TAZ deficiency rather developed Leydig cell hyperplasia and showed increased level of stAR, CYP11A1, HSD3β2, CYP17, and CYP21 in testis. Lipid accumulation was also noticeably found in TAZ-deficient Leydig cells. And TAZ suppressed the transcriptional activity of NR4A1, while NR4A1 mediated target enzymes were all enhanced in TAZ-deficient Leydig cells. We confirmed that TAZ physically associated with NR4A1 and modulated the expression of their specific target enzymes. Our results suggest that TAZ may be an important negative regulator for optimal regulation of steroid hormone homeostasis.;레이딕 세포는 생식능력과 관련하여 테스토스테론과 안드로젠을 분비하고 정자생성에 관련된 분화를 유도한다. 테스토스테론과 같은 스테로이드 호르몬은 콜레스테롤부터 다양한 경로를 통해 생성된다. 핵내수용체4A1은 스테로이드 효소를 발현하는데에 있어 주요 조절 인자이고, 스테로이드 효소로는 StAR, 3βHSD, p450SCC, CYP21,CYP17등이 포함된다. TAZ는 proline이 많은 도메인에 바인딩하여 목적 인자의 전사활성을 조절한다. TAZ가 없을 경우 테스토스테론이 부족해짐에 따라 고환의 노화를 유발한다. 우리는 TAZ가 스테로이드 조절인자인 핵내 수용체A1의 활성을 조절한다는 내용의 연구를 진행하였다. TAZ가 없을 경우 레이딕 세포가 과하게 커져있으며 StAR, 3βHSD, p450SCC, CYP21,CYP17 등 스테로이드 효소가 과발현되어있다. 또 TAZ가 없는 쥐의 레이딕 세포에 지방이 더 많이 축적되었다. TAZ는 스테로이드 주요 조절인자인 핵내 수용체4A1의 활성을 억제하며 TAZ가 없을 경우에 핵내수용체 4A1에 의해 activation되는 스테로이드 효소는 과발현된다. 따라서 결과에 따르면 TAZ는 핵내 수용체4A1과 연관되어있으며 핵내수용체4A1을 억제함으로써 스테로이드 호르몬 항상성 중요한 negative 조절자로서 작용한다는 것을 알 수 있다.