Effects of pH Alteration on the Pathogenesis of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw

Abstract

본 연구의 목적은 생체 내에서 전신 및 국소 pH의 변화를 확인하고 약물관련 악골괴사(MRONJ) 발생에 있어서 이들의 역할을 조사하는 것이다. 악물관련 악골괴사(MRONJ)는 37마리Sprague-Dawley 쥐에서 8 주 동안 1 주일에 1 회 비스포스포네이트 피하 주사를 통해 유도되었다. 비스포스포네이트 종료 1 주일 전에 모든 하악 대구치가 전신 마취하에 발치되었다. 9 주째 쥐를 alkalotic group, acidotic group, 대조군 3 가지 주요 그룹으로 나누어 중탄산 나트륨, 염화 암모늄, 생리 식염수를 각각 8 주간 투여 하였다. 희생 시 혈액을 채취하여 동맥혈 pH 분석에 사용하였고 하악골은 조직 형태 측정 및 마이크로 CT 분석에 사용했다. MRONJ는 산성 혈청 pH 7.26, 괴사 성 골 분율 (428 ± 358 mm2), 빈 덩어리의 높은 군집을 보인 모든 산증 군 (100 %, n = 12)에서 모든 쥐에서 조직 학적으로 확인되었다 (p <0.05) Lacunae (351.7 ± 202.6 / mm2), 대조군에 비하여 더 높은 비활성 및 활성 파골 세포 수 (16 ± 7 / mm2, 24.8 ± 13.9 / mm2)를 보였다 (p <0.05). 알칼리 환자군은 58 % (n = 7)의 MRONJ 진행을 보였고 대조군은 37.5 % (n = 5)였다. 3 차원 재구성 된 micro-CT 평가는 대조군에 비해 acidotic 군에서 더 많은 cortico-trabecular osteolytic pattern과 재 흡수를 나타냈다. 산성 환경은 동물 모델에서 MRONJ 진행을 악화시켰다. 그러나 MRONJ 병인과 예방에서 산 - 염기 균형의 정확한 역할을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.;The goal of this study is to demonstrate systemic and local pH alteration in-vivo and investigate their role in the pathogenesis of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). MRONJ was induced in 37 Sprague-Dawley rats via subcutaneous bisphosphonate injections, once a week for 8 weeks. A week prior to bisphosphonate termination, all lower molars were extracted under general anesthesia. On the 9th week, rats were divided into 3 main groups—alkalotic group, acidotic group, and control, wherein they received sodium bicarbonate, ammonium chloride, and normal saline solution, respectively for 8 weeks. Upon sacrifice, blood was drawn and sent for arterial blood pH analysis and mandibles were subjected to histomorphometric and micro-CT analyses. MRONJ was histologically confirmed in all rats, (p<0.05) in the acidotic group (100%, n=12), which exhibited acidic serum pH 7.26, more necrotic bone fractions (428 358 mm2), higher clusters of empty lacunae (351.7 202.6/mm2), higher inactive and active osteoclast count (167/mm2, 24.813.9/mm2) compared to control (p<0.05). The alkalotic group, presented 58% (n=7) MRONJ progression while the control had 37.5% (n=5). 3D-reconstructed micro-CT evaluation presented more cortico-trabecular osteolytic patterns and resorption in the acidotic group compared to the control. An acidic milieu aggravated progression in a MRONJ animal model. However, further investigations are needed to elucidate the exact role of acid-base balance in MRONJ pathogenesis and prevention.