소아에서 반복 측정 된 프탈레이트 노출 수준과 지질 농도 및 인슐린 저항성과의 연관성

Abstract

프탈레이트류는 산업계 및 플라스틱 제조과정에서 연료 또는 가소제로 널리 사용되는 화학물질 중 하나로 화장품, 생활용품, 바닥재, 페인트, 장난감 등에 첨가된다. 다양한 경로를 통하여 쉽게 인체에 노출되며, 잠재적인 내분비장애 물질로 알려져 있다. 노출 수준에 있어서 아동이 성인에 비해 더 민감하며 폭넓게 노출되는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 소아 시기 중 두 연령 시기(만 3-5세, 만 7-9세)의 프탈레이트의 일상 노출 수준을 평가하고, 각 연령 시기의 프탈레이트 노출에 따른 지질 대사 및 인슐린 저항성과의 연관성을 단면적으로 평가하였다. 또한 두 연령 시기의 프탈레이트 노출 수준을 고려하여 지속적인 노출이 대사 지표에 미치는 영향에 대해 평가하고자 하였다. 출생 코호트인 이화 영아 성장 코호트 자료를 이용하였으며, 코호트 대상자 중 만 3-5세와 만 7-9세 시기의 추적 관찰에 모두 참여한 대상자 164명의 아동을 대상으로 하였다. 프탈레이트 농도 측정은 각 추적관찰 시기에 수집된 소변 시료를 통해, 9가지의 프탈레이트 대사체 농도를 측정하였으며, 수집된 공복 혈액을 통해 중성지방(Triglyceride), 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤 (High-density lipoprotein cholesterol), 공복 혈당(Fasting blood glucose), 인슐린(Insulin)을 측정 하였다. 또한 교란 요인으로 성별, 연령, 체질량지수(Body mass index), 부모의 교육수준, 가구 수입 수준을 보정하였다. 프탈레이트 대사체의 노출 수준에 따른 지질 농도 및 인슐린 저항성과의 연관성은일반화 선형 모형(Generalized Linear Model)을 통해 분석하였으며 경향성 분석(trend analysis)을 수행하였다. 또한, 지속적인 노출 수준에 따른 영향력은 일반화 선형 모형과 본페로니 교정(Bonferroni’s Correction)방법을 통해 사후 검정을 수행하였다. 만 3-5세 시기의 프탈레이트 노출 수준은 합 Di(2-ethylhexyl) phthalate(∑DEHP)와 합 di-n-butyl phthalate(∑DBP)의 기하평균은 각각 377.0 μg/g creatinine, 239.4 μg/g creatinine이였으며, 만 7-9세시기의 노출 수준은 각각 229.0 μg/g creatinine (∑DEHP), 154.7 μg/g creatinine(∑DBP)으로 만 3-5세 시기에서 더 높게 나타났다. 프탈레이트 대사체와 지질 대사 지표와의 연관성을 평가한 결과, 만 3-5세의 mono-benzyl phthalate (MBzP), mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP), mono-isononyl phthalate (MiNP)가 높을수록 중성지방 및 공복 혈당이 유의하게 높아지는 경향을 보였다. 또한 mono(2-ethyl-5hydroxyhexyl)phthalate (MEHHP), mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP)가 높을수록 인슐린 저항성(Homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR) 수준이 유의하게 높아졌다. 만 7-9세의 MBzP, mono(2-ethyl-5-carboxy-pentyl) phthalate (MECPP), MEHHP, MEHP, MEOHP, MiNP와 ∑DEHP 의 노출 분위수가 증가할수록 중성지방 및 인슐린 저항성이 높아지는 것으로 나타났으며, 두 시기에서 공통적으로 프탈레이트 대사체와 중성지방 및 인슐린 저항성과 뚜렷한 연관성을 있음을 확인하였다. 지속적인 프탈레이트 노출이 대사 지표에 미치는 영향을 평가한 결과, MEHP의 노출 수준이 지속적으로 높은 군의 경우, 지속적으로 낮은 군에 비해 평균 중성지방과 인슐린 저항성이 높은 값을 보였으며, 이는 통계적으로 유의하였다. 또한, MEHHP 와 MEOHP 의 노출의 경우, 상대적으로 3-5세 시기에는 노출 수준이 낮았으나, 7-9세 시기의 노출 수준이 높은 경우에도, 중성지방 및 인슐린 저항성 에서 높은 평균값을 보였다. 이 밖에, MBzP는 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤의 평균에서 그룹간의 차이를 보였으며, 지속적으로 높은 노출군에서 낮은 평균값을 보였다(p=0.03). 본 연구에서 평가한 프탈레이트의 일상 노출 수준은 국내외 소아 노출 수준과 비교하였을 때, 대사체 마다 차이가 있지만 대체로 높은 수준을 보였다. 또한 소아 시기의 프탈레이트 노출 수준을 단면적 혹은 지속적으로 평가했을 시에도 소아의 지질 농도 및 인슐린 저항성 지표와 관련성이 있음을 확인하였 다. 따라서, 향후 프탈레이트 노출에 대한 전향적인 연구를 통해 아동이 성장 하면서 대사 관련 질환에 미치는 영향에 대해 더 많은 역학적 연구가 수행 될필요가 있다.;Phthalates are one of the endocrine disrupting chemicals that are known to be associated with physical dysfunction and the occurrence of metabolic diseases. We evaluated the level of long-term exposure through repeated measures of phthalate exposure level in childhood, and investigated the effects of exposure of phthalate metabolites on lipid level and insulin resistance. The study subjects included 164 participants who took part in the follow-up examination both at the time of ages 3-5 and ages 7-9 were drawn from the Ewha Birth and Growth Cohort Study in Korea. We measured 9 urinary phthalate metabolites. Body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG), triglyceride (TG), high-density lipoproteincholesterol (HDL-c), and homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) were used as outcomes. The effects of phthalate exposure on metabolic indicator were examined by generalized linear models and trend analysis. This study showed that the exposure level of phthalate metabolites was higher at ages 3-5 than ages 7-9. Moreover, mono-benzyl phthalate (MBzP), mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP), and mono-isononyl phthalate (MiNP) exposure was associated with increase of TG, and mono(2-ethyl-5hydroxyhexyl) phthalate (MEHHP) and mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP) exposure was associated with increase of HOMA-IR at the age of 3-5 years. MBzP, mono(2-ethyl-5-carboxy-pentyl) phthalate (MECPP), MEHHP, MEHP, MEOHP, MiNP and Di-(2-ethylhexyl) phthalate (∑DEHP) exposure was associated with increase of TG and HOMA-IR at the age of 7-9 years. The phthalate longterm exposure pattern was assessed through repeated measures of phthalate. The high exposure group of MEHP at both two time-points showed high TG and HOMA-IR level compared with their counterparts. In addition, MEHHP and MiNP exposure were also associated with HOMA-IR. The exposure of phthalate metabolites at the age of 3-5 year and 7-9 year was significantly associated with TG and HOMA-IR. Our findings suggested that phthalate exposure in childhood has negative effects on metabolic health.