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Molecular Docking Studies of TRPV1 Antagonists and Glutaminyl Cyclase (QC) Inhibitors

Title
Molecular Docking Studies of TRPV1 Antagonists and Glutaminyl Cyclase (QC) Inhibitors
Authors
김은혜
Issue Date
2018
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
최선
Abstract
Part I. Molecular docking study of TRPV1 antagonists for new neuropathic pain drug Transient receptor potential vanilloid subtype 1 (TRPV1) is a voltage-gated cation channel which acts as a target for neuropathic pain. This receptor is activated by noxious heat (> 43 °C), capsaicin, protons (pH < 5.9), pressure and endogenous agonist such as lipid metabolites. TRPV1 antagonists have been identified as encouraging drug candidates for blocking the transmission of nociceptive signals from the periphery to the CNS and for alleviating other pathological states associated with this receptor. Recently, potent TRPV1 antagonists have been investigated such as 2-(4-methyl-1-piperidyl)-6-(trifluoromethyl) pyridine and 2-(3-fluoro-4-methylsulfonylamidophenyl)propanamide. They were designed and synthesized as human TRPV1 (hTRPV1) antagonists. To evaluate the structure-activity relationships, flexible docking study was carried out on our previously built hTRPV1 homology model and their binding modes were analyzed. The designed compounds occupied the binding site quite well and formed tight interactions via the hydrophobic and H-bonding with the binding site residues. Based on the interesting results of their binding modes and interactions, future TRPV1 antagonists with better biological activities could be designed. Part II. Molecular docking study of human glutaminyl cyclase inhibitors for drug discovery against Alzheimer's disease Glutaminyl cyclase (QC) enzyme converts N-terminal glutamate into pyroglutamate by cyclization. When amyloid precursor protein (APP) generates amyloid ß(Aß) peptides by subsequent cleavages, the truncated Aß peptides containing glutamate at position 3 are cyclized by QC. Pyroglutamate amyloid ß peptides result in the rapid formation of neurotoxic oligomers, higher hydrophobicity and resistances to aminopeptidases. These biophysical effects cause severe dementia thus leading to Alzheimer’s disease (AD). Since hQC is a targeting enzyme to treat AD, multiple hQC inhibitors were synthesized. The designed and synthesized compounds exhibited higher activities. To analyze the binding modes of two hQC inhibitors and compare the structure-activity relationships with each compound, Glide SP docking, QM-Polarized Ligand Docking, Local Optimization, and Monte Carlo Minimization were performed. Upon subsequent docking and refinement methods, the results showed two different routes of binding modes and interactions. The compound with higher inhibitory activity displayed additional salt bridge interactions and lower binding energy. Our computational results could support the design of future hQC inhibitors and development of new strategies which will help to alleviate the progression of AD.;Part I. Molecular docking study of TRPV1 antagonists for new neuropathic pain drug 신경병증성 통증 치료제는 감각신경에 분포 된 전위의존성 양이온 채널 transient receptor potential vanilloid subtype 1 (TRPV1)을 표적하고 있다. 그 이유는 이 채널이 유해한 열(>43 °C), 캡사이신, 수소이온(pH<5.9), 압력 그리고 지질 대사 산물과 같은 활성물질에 의해 자극되어 통증을 전달하기 때문이다. TRPV1 길항제는 말초에서 중추 신경계로 전달되는 통각 신호를 차단하고 이 수용체와 관련된 다른 병리학 적 상태를 완화 시키기 위한 약물 후보 물질로 알려져 있다. 최근 2-(4-methyl-1-piperidyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine 유도체, 2-(3-fluoro-4-methylsulfonylamidophenyl)propanamide 유도체와 같은 강한 효능을 보이는 TRPV1 길항제들이 연구 되고 있다. 이 유도체들은 human TRPV1 (hTPPV1)의 길항제로 설계되고 합성되었으며 그 구조-활성 상관관계를 설명하기 위해 hTRPV1 상동수용체 모델에 분자도킹 연구를 수행하였고 결합 모드를 분석하였다. 설계 및 합성된 길항제 화합물들은 단백질 결합 부위에 잘 결합하였고 주변 잔기들과 소수성 결합, 수소결합을 형성하였다. 길항제 화합물들이 결합한 부위와 특정 잔기와 결합하는 결과들을 바탕으로 더 나은 효능을 가지는 새로운 TRPV1 길항제 설계에 적용할 수 있을 것이라 사료된다. Part II. Molecular docking study of human glutaminyl cyclase inhibitors for Alzheimer's disease drug discovery Glutaminyl cyclase (QC)는 N-terminal glutamate를 pyroglutamate로 만드는 효소이다. Amyloid 전구체 단백질이 β-secretase와 γ-secretase에 의해 절단되면 QC 효소는 Aβ 펩타이드의 3번 자리에 있는 glutamate를 고리화 한다. 만들어진 pyroglutamate-modified Aβ 펩타이드는 신경독성을 야기하고 소수성이 강해져 aminopeptidases에 저항성을 가진다. 이러한 현상들은 알츠하이머 즉, 치매를 일으킨다고 알려져 있다. 따라서 알츠하이머에 치료 효과를 발현할 수 있는 human QC(hQC)를 타겟 효소로 연구가 진행되고 있다. 최근 좋은 저해활성을 보이는 두 개의 hQC 화합물들이 합성되었다. 이 화합물들의 결합모드를 분석하고 구조-활성 상관관계를 비교하기 위해 Glide SP docking, QM-Polarized 리간드 도킹, Local Optimization 그리고 Monte Carlo minimization 순서대로 연구를 수행하였다. 도킹과 refinement 실험으로 두 결과는 다른 결합모드와 잔기 결합을 보여주었다. 두 화합물 중 더 높은 저해효과를 보이는 화합물은 추가적으로 정전기적 결합을 하였고 낮은 에너지 값을 보여주었다. 이러한 결과들은 미래의 알츠하이머 치료제 개발을 위해 뒷받침이 될 것이며 알츠하이머 진행을 개선하는데 있어서 새로운 전략 구축에 도움이 될 것으로 사료된다.
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