Controlled dual drug release from stents coated with bilayered PLGA nanoparticles for treatment of coronary artery disease

Abstract

Drug-eluting stent (DES) has been widely used for the treatment of coronary arterial stenosis. However, despite their remarkable success, a significant problem still remains with current DES such as thrombosis. Here, we developed a bilayered stent which release two types of drugs simultaneously, both an anti-proliferative drug (Paclitaxel) and an anti-thrombotic drug (Low molecular weight heparin) loaded in electrosprayed PLGA nanoparticles. To characterize the film surface properties, annealing was applied before stent crimping and expansion. The film after annealing showed smooth surface and no cracks were observed. The effect of annealing also showed a significant change in the in vitro release patterns. Only 5% of PTX was released from annealed stent in the initial burst, while 25% of PTX was released from unannealed stent. The anti-proliferation drug (PTX) was released in 90 days and the anti-thrombotic drug (LMWH) was released over 7 days. In the in vitro anti-proliferation test of the stent, the released amount of PTX from the bilayered stent could successfully arrest coronary artery smooth muscle cells (SMCs). The released amount of LMWH in the first few days had 0.65IU/ml of anti-FXa activity in therapeutic range. The results support that controlled dual drug releasing stent appears to be suitable for local delivery to prevent restenosis and early thrombosis.;약물방출 스텐트는 관상동맥질환의 치료를 위해 광범위하게 사용되어왔다. 하지만, 약물방출 스텐트의 놀라운 성공에도 불구하고 혈전증과 같은 해결되지 않은 중요한 문제가 남아있다. 본 연구는, 전기분사법을 이용한 PLGA 나노입자 코팅된 이중층 스텐트를 개발하여 나노입자에 항증식 효과를 가진 약물 (Paclitaxel) 과 항혈전제 (저분자량헤파린)을 봉입시켜 동시에 방출되도록 설계하였다. 지속적으로 약물을 방출하는 안정한 약물 코팅 스텐트를 제조하기 위해 PLGA 나노입자를 코팅한 스텐트를 유기용매로 포화된 챔버에 넣어 입자층의 표면을 녹여 필름 형태로 제작하였다. 이 어닐링 방법을 통해 제작된 필름의 안정성을 확인하기 위해 스텐트 압축과 팽창 실험을 진행하였으며 그 결과, 어닐링 방법을 적용한 필름에서는 균열이 생성되지 않았다. 어닐링을 적용한 이중층 스텐트의 유효성을 평가하기 위해 용출실험과 세포 실험, 그리고 저분자량 헤파린의 효과를 측정하기 위해서는 항인자Xa 분석 실험을 진행하였다. 그 결과 어닐링 전의 스텐트는 25%의 약물 초기방출 거동을 보인 반면 어닐링 후의 스텐트는 단지 5%의 초기방출 거동을 나타내었으며 용출된 약물은 혈관 평활근 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있었다. 저분자량의 항인자Xa 활성도는 0.65IU/ml로 평균 유효 활성도에 도달하였다. 본 실험으로 개발된 이중 약물 방출 조절형 스텐트는 부작용 없이 약물을 관상동맥 내로 국소 투여하여 스텐트 재협착과 초기 혈전증에 대한 예방 효과를 기대할 수 있다.