Role of catalase in adipose tissue injury of high fat-fed mice

Abstract

The incidence of obesity and obesity-associated diseases has become a worldwide epidemic. It is speculated that increased reactive oxygen species (ROS) in adipose tissues plays critical roles in the pathogenesis of adipocyte dysfunction and metabolic syndrome. Fenofibrate, a peroxisome proliferator–activated receptors α (PPARα) agonist, may prevent adipocyte hypertrophy and insulin resistance by increasing fatty acid β-oxidation in adipose tissue. The present study examined the role of endogenous catalase in white adipose tissue (WAT) function and effect of fenofibrate on WAT function in high fat (HF)-fed catalase knock-out (CKO) mice. CKO and age-matched wild type (WT) C57BL/6J male mice were fed a normal diet (ND, 18% of total calories from fat) or a HF diet (60% of total calories from fat). At 12 weeks after HF feeding, body weight was significantly higher in HF-fed CKO mice than in HF-fed WT mice. Absolute subcutaneous and epididymal fat from HF-fed CKO mice weighed more than those of HF-fed WT mice. This change was consistent when corrected by body weight. Plasma free fatty acid (FFA) level was significantly increased in HF-fed CKO mice than in HF-fed WT mice. Phosphorylation of hormone-sensitive lipase (HSL) which catalyzes triglyceride (TG) to diacylglycerol (DAG) and FFAs, was downregulated in HF-fed CKO mice than HF-fed WT mice. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in WAT as well as plasma of HF-fed CKO mice was higher than those in HF-fed WT mice. F4/80 mRNA expression, a marker of macrophages, was the highest in HF-fed CKO mice. Fenofibrate (50 mg/kg/day P.O.) effectively inhibited body weight, fat mass, FFA, and interleukin-6 (IL-6) and mRNA expression of F4/80 and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in WAT of HF-fed CKO mice. These data suggest that endogenous catalase may play an important role in maintaining adipocyte function under HF-induced metabolic stress and that fenofibrate may improve adipocyte dysfunction associated with catalase deficient obesity.;전세계적으로 편리해지는 생활과 서구화된 식습관으로 비만은 계속적으로 증가하고 있는 추세이다. 이렇게 증가하는 비만에 주요한 역할을 하는 지방세포는 에너지를 저장할 뿐만 아니라, 아디포카인 (adipokine)을 분비함으로써 내분비적으로 중요한 역할을 한다. 지방세포에서 분비되는 아디포카인은 지방대사뿐만 아니라 당대사 및 전신대사를 조절한다. 비만으로 인한 지방세포의 비정상적인 기능은 아디포카인의 비정상적인 분비, 만성적인 염증상태 유도, 다른 말초조직의 인슐린 저항성을 유도한다. 지방세포에서 증가하는 산화적 스트레스가 지방세포의 비정상적인 기능과 대사성 질환에 중요한 역할을 할 것으로 추정되며 fenofibrate는 peroxisome proliferator-activated receptors α (PPARα) 효현제인, 지방세포에서 지방산의 β-oxidation을 증가시켜 지방세포의 비대화와 인슐린 저항성을 예방한다. 본 연구에서는 고지방식이로 비만이 유도된 catalase 결핍 생쥐 (catalase knock-out: CKO)를 활용하여 내인성 catalase의 역할과 fenofibrate의 영향을 알아보고자 하였다. CKO 수컷 생쥐와 연령대조군 (wild type: WT) 수컷 생쥐에게 12주 동안 고지방식이 또는 일반식이를 공급하였을 때, 고지방식이를 한 CKO 생쥐의 절대적인 복부지방과 체중이 고지방식이를 한 WT 생쥐에 비하여 증가하였다. 혈중 free fatty acid (FFA)의 농도 또한 고지방식이 WT 생쥐에 비하여 고지방식이한 CKO 생쥐에서 증가하였다. 지방세포에 저장되어있는 triglyceride (TG)를 diacylglyceride (DAG)와 FFA로 분해하는 hormone sensitive lipase (HSL)의 인산화는 고지방식이를 한 WT 생쥐에 비하여 고지방식이를 한 CKO 생쥐에서 감소하였다. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)의 지방조직 내 단백질 발현과 혈중 농도는 고지방식이를 한 CKO 생쥐에서 고지방식이를 한 WT 생쥐에 비하여 증가하였다. 또한 지방조직으로의 대식세포 침투 지표인 F4/80 mRNA 발현이 고지방식이를 한 CKO 생쥐에서 다른 모든 군에 비하여 가장 크게 증가하였다. Fenofibrate는 고지방식이로 유도된 비만한 CKO 생쥐에서 관찰된, 체중 증가, 복부지방 증가, 혈중 FFA와 interleukin-6 (IL-6)농도 증가, 그리고 대식세포의 침투 지표인 F4/80과 monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)의 mRNA 발현 증가를 모두 효과적으로 저해하였다. 이와 같은 결과는 catalase가 고지방식이에 의해 유도되는 대사성 스트레스 상태에서 지방세포의 정상적인 기능 유지에 중요한 역할을 하고, fenofibrate는 catalase 결핍에 의한 더욱 촉진된 비만상태에서의 지방세포의 비정상적인 기능을 효과적으로 개선할 수 있음을 시사한다.