한국인 유방암 환자에서 Trastuzumab으로 인한 심독성의 위험인자 분석

Abstract

Background: Trastuzumab, a monoclonal antibody targeting the extracellular domain of the human epidermal growth factor receptor 2(HER2, ErbB-2) protein, was approved as an adjuvant/neoadjuvant therapy for HER2 positive breast cancer patients and HER2 positive metastatic breast cancer According to previous studies, in patients with advanced breast cancer, the risk of cardiotoxicity with trastuzumab has been reported to be 1~30%. Data from clinical trials have shown that previous anthracycline-based chemotherapy, obesity and hyperlipidemia are some of the factors that cause trastuzumab induced cardiotoxicity. However, the risk factors for cardiotoxicity are still controversial except previous anthracycline-based chemotherapy. Purpose: This study aimed to identify risk factors of cardiotoxicity among Korean breast cancer patients receiving trastuzumab. Secondary endpoints were the incidence rate and time of cardiotoxicity, recovery rate and recovery period, thereby preventing and treating trastuzumab-induced cardiotoxicity. Method: A retrospective analysis using electronic medical records was conducted on breast cancer patients with Left ventricular ejection fraction (LVEF) assessments within 3 weeks before first trastuzumab administration during January 2014 to December 2015. Body mass index, age, existence of underlying disease (hypertension, diabetes and dyslipidemia), tumor type and stage, treatment period, interval of chemotherapy, prior chemotherapy, concomitant chemotherapy, and serial LVEF assessments were collected. Patients with and without LVEF decline were analyzed by univariate and multivariate analyses. Results: Analysis of risk factors related to trastuzumab-induced cardiotoxicity found that patients with overweight or obesity(BMI> 23kg/㎡) were more likely to develop cardiotoxicity compared to who are not. This difference was statistically significant (p = 0.0256). Lower LVEF at baseline was associated with cardiac toxicity, and this difference was statistically significant (p < 0.0001). Of 268 patients, 31 patients (12%) experienced cardiotoxicity. Seventeen patients had drop of left ventricular ejection fraction (LVEF) below 50%, with more than 10% drop of LVEF below their baseline levels. Thirteen patients had drop of LVEF below 50%, but within 10% drop of LVEF below their baseline levels. One patient showed symptoms of cardiomyopathy without LVEF drop. Conclusion: In presence of these risk factors, careful monitoring and efforts are needed to prevent cardiotoxicity when trastuzumab is administered. Further studies are needed to find other risk factors and managements associated with trastuzumab-induced cardiotoxicity.;연구 배경: Trastuzumab은 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, ErbB-2) 과발현 유방암 환자의 수술 전과 후의 항암화학요법과 전이성 유방암의 항암화학요법에 사용되는 단일클론항체이다. 해외 자료에 따르면 trastuzumab 투여 시 진행성 유방암 환자 중 약 1~30%에서 심독성이 나타난 것으로 보고되고 있다. 기존 연구결과에 따르면 심독성을 야기하는 인자로는 anthracycline계 항암제 투약이력, 비만, 고지혈증 등이 있지만, anthracycline계 항암제 투약이력을 제외한 나머지 인자들에 대해서는 아직까지 논란이 있는 실정이다. 연구 목적: 본 연구는 한국인 유방암 환자를 대상으로 trastuzumab 투여와 관련한 심독성의 발생에 영향을 미치는 위험인자들을 분석하고자 하였다. 또한 trastuzumab 투여 후 심독성의 발생률을 분석해보고, 심독성이 발생한 환자를 대상으로 심독성의 발생시기, 회복률과 회복시기에 대해서 분석하고자 하였다. 향후 trastuzumab 투여 시 치료 전 수집할 수 있는 환자의 정보, 심기능 변화양상을 통해 심독성의 발생여부를 예측하여 적절한 심독성 모니터링 계획 및 대응방안을 세우는데 참고 자료로 활용할 수 있도록 하고자 하였다. 연구 방법: 2014 년 1 월부터 2015 년 12 월까지 국립암센터에서 trastuzumab을 투여 받은 유방암 환자 중 trastuzumab 의 첫 투여 전 3주 이내의 left ventricular ejection fraction (LVEF) 검사결과가 있는 환자를 대상으로 전자의무기록을 후향적으로 검토하였다. 연구 결과: 본 연구 결과 trastuzumab 투여 후 심독성의 발생 위험인자로는 체질량지수가 23이상인 경우 심독성의 발생 위험이 높은 것으로 나타났고(p = 0.0064), trastuzumab을 투여하기 전 LVEF값이 낮을수록 심독성의 발생 위험이 높은 것으로 나타났다(p < 0.0001). Trastuzumab 투여 후 심독성이 나타난 환자는 전체 268명 중 31명(12%)이었다. LVEF 값이 50% 미만이면서, trastuzumab 투여 전 LVEF에 비해 10% 초과로 감소한 환자는 17명이었고, trastuzumab 투여 전 LVEF에 비해 10% 이하로 감소하였으나 LVEF가 50% 미만인 환자는 13명이었다. 또한 LVEF의 뚜렷한 변화 없이 심근병증 증상을 보인 환자는 1명이었다. 결론: 이러한 위험인자가 있는 경우, trastuzumab 투여 시 심독성을 예방하기 위해 세심한 모니터링과 노력이 필요할 것으로 생각된다. 또한 향후 심독성과 관련된 다른 위험인자를 찾기 위한 연구가 더 이루어져야 할 것이다.