상급종합병원 암센터에서 Nivolumab 사용평가와 치료효과에 미치는 영향인자

Abstract

Nivolumab (Opdivo®)은 programmed cell death protein-1 inhibitor 로 환자의 면역체계를 활성화하여 항암작용을 나타내는 면역항암요법제이다. 여러 대규모 임상연구를 통하여 암환자의 overall survival과 progression free survival의 개선을 통계적으로 입증하였다. 국내에서는 2015년 전이성 흑색종과 2016년 전이성 비소세포폐암의 치료에 허가 되었으며 유사제제와 달리 PD-L1 (programmed death-ligand 1; PD-L1)발현여부와 상관없이 사용할 수 있는 점은 사용량 증가에 기여하였다. 하지만 nivolumab의 새로운 약물 기전은 면역매개이상반응(immune-mediated reactions)을 유발하여 심각하고 치명적인 부작용을 나타내기도 한다. 개발 후 임상 적용 기간이 짧아서 약물 사용 및 부작용에 대한 관리 및 경험이 적고 치료반응을 예측할 만한 자료도 충분하지 않다. 그러므로 nivolumab의 적절하고 안전한 사용을 위하여 허가 적응증, 용량 및 투여방법, 환자의 선별, 주의사항, 효능, 부작용, 안전성에 관한 평가와 관련정보가 신속하게 의료진들에게 제공될 수 있어야 한다. 연구 목적 Nivolumab의 약물 사용 평가를 통하여 적절한 약물사용을 위한 자료 제공 및 임상적 효과를 평가해 보고자 한다. 연구 방법 본 연구는 2015년 6월부터 2017년 4월까지 서울대학교암병원에서 nivolumab을 1회 이상 투여 받은 환자를 대상으로 하여 진행하였다. 연구에 대한 자료는 전자의무기록을 수집하여 후향적으로 분석하였다. Nivolumab 약물 사용에 대한 평가기준(drug evaluation criteria)을 마련하여 항목별 적합률을 평가하였다. 치료반응에 영향을 미치는 인자을 분석하기 위해 통계 분석으로 t-test와 chi-square test, 로지스틱 회귀분석(logistic regression)을 수행하였다. 연구 결과 2015년 6월부터 2017년 4월까지 서울대학교암병원에서 nivolumab을 투여 받은 환자는 총 74명으로 약물의 총 투여횟수는 284회, 평균 투여 횟수는 3.8회였다. 국내 허가사항에 해당되어 치료받은 환자가 55명, 미국 FDA에서 승인된 적응증으로 사용한 환자가 11명으로 적합률(acceptable rate)은 89.19%였다. 허가사항 이외에 사용된 암종은 hepatocellular carcinoma 1명, diffuse large B-cell lymphoma 1명, primary mediastinal large B-cell lymphoma 1명, small cell lung cancer 1명, ovarian cancer 1명, MUO (metastasis of unknown origin) 3명이었다. 전체 환자 중 73%가 허가사항에 따라 체중 당 3mg의 용량을 투여 받았고 25.7%의 환자가 허가사항에 없는 100mg 고정용량으로 투여되었다. 모니터링 항목 중 갑상선 기능 평가가 약물 투여 전 환자의 2.7%, 투여 이후 24.3%에서만 이루어졌고, 치료 이후 혈당(glucose level)에 대한 모니터링이 단 1회도 이루어지지 않은 환자가 4명이 있었다. 부작용은 nivolumab을 단독으로 투여한 71명의 환자에서만 평가하였다. 평가된 환자의 90.1%에서 부작용과 관련된 증상이 나타났으며, 발현된 증상의 중증도는 경증이 86%, Grade 3이상의 중증의 부작용이 14%였다. 증상의 종류로는 fever (21.1%), dyspnea (16.9%), skin rash (12.7%), sputum (12.7%), nausea (11.3%), cough (11.3%) 등이 있었다. 약물 투여 이후 발생한 임상검사수치 이상으로는 hyperglycemia(26.8%), alkaline phosphatase 상승(21.1%), anemia(19.7%), aspartate transaminase 상승(16.9%), alanine transaminase 상승(14%), hyperbilirubinemia(11.3%) 등이 나타났다. 면역매개이상반응으로 진단되어 코르티코스테로이드로 치료를 한 환자는 전체환자 중 5명(6.6%)으로 이 중 3명의 환자가 치료를 중단하였다. 치료반응평가가 이루어진 환자는 69명이었고 response rate은 21.7%이었다. 연구대상자 중 가장 많은 수의 적응증을 차지하는 non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자의 response rate은 18.8%로 나타났다. 치료반응에 영향을 미치는 인자를 분석한 결과, PD-L1의 발현여부가 치료반응에 영향을 미치는 것으로 나타났다. (p=0.028, OR 11.333) 결론 본 연구는 nivolumab이 실제 임상에서 사용될 때 허가 적응증 및 투여방법, 치료기간, 면역매개반응의 진단 및 관리, 치료반응평가 등의 항목에는 90%에 가까운 적합률로 사용되고 있음을 보여주었다. 하지만 허가된 용량 외에 다른 용량을 사용하거나, 갑상선기능 및 혈당에 대한 모니터링이 되지 않은 경우가 있었다. 그러므로 nivolumab의 적절한 사용을 위한 원내 프로토콜이나 사용지침서를 이용한 효율적인 관리 프로그램을 마련해야 할 것이다. 현재 nivolumab의 경우 PD-L1의 발현과 상관없이 사용할 수 있으나, 본 연구의 결과는 PD-L1의 발현 여부가 치료반응에 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 국내에서는 보험급여가 안 되는 고가의 항암제로, 치료반응을 높이기 위한 PD-L1의 발현 확인은 고려해봐야 할 사안으로 사료된다.;Background Since the recent development of nivolumab in 2014, there is a lack of experience in the management of drug use and side effects, as well as data to predict treatment response. Object We strive to evaluate the status of nivolumab use and the associated factors on clinical efficacy. Methods This study was retrospectively conducted with patients who had been administered nivolumab at least once at the cancer center of Seoul National University Hospital from June 2015 to April 2017. Data were collected from electronic medical records. The evaluation criteria for drug use was set based on ASHP guidelines on medication-use evaluation. Results Among 74 patients who received nivolumab, the total number of drug administration was 284 with the mean of administration per patient was 3.8. Acceptable rate of indication was 89.19% which were 55 patients treated according to MFDS-approved indication and 11 patients were treated with FDA-approved indication. About 73% of the patients were administered the approved dose of 3 mg/kg but 25.7% were administered an unapproved fixed dose of 100 mg. Only 2.7% of the patients were monitored with thyroid function before the drug administration and 18% after the administration. No glucose level were monitored with 4 patients after the treatment. Adverse reactions were found in 90.1% of the patients and mostly were mild (86%). For adverse reactions, 5 patients (6.6%) were diagnosed with an immunomodulatory disorder and 3 discontinued treatment. The overall response rate was 21.7%; and the response rate of NSCLC patients, which accounted for the largest number of indications, was 18.8%. The expression of PD-L1 was analyzed as a factor affecting the treatment response. (p=0.028, OR 11.331) Conclusion Nivolumab was generally well compliant to the approved use. PD-L1 expression was found to affects the treatment response. However, caution is required with unapproved dosage and the lack of monitoring for effectiveness and safety. Therefore, an effective protocol or instruction manual for proper use of nivolumab should be considered.