Two distinct functions of Hda1C in histone deacetylation and transcription

Abstract

Histone acetylation directly activates RNA PolII transcription by recruiting coactivators and/or disrupting the interaction between the histone and DNA and is dynamically regulated by the antagonistic function of histone acetyltransferase and histone deacetylase. Hda1-3 histone deacetylase complex (Hda1C) in yeast is known to mainly deacetylate histone H3 at inactive promoters to repress transcription. Surprisingly, loss of Hda1C subunits results in hyperacetylation of histone H4 within coding regions of actively transcribed genes. ChIP-sequencing experiments (ChIP-seq) reveal that Hda1C specifically deacetylates histone H4 but not histone H3 within coding regions of approximately 50% of active genes. Consistent with this, a strong association of Hda1C to actively transcribed genes and a weak suppression of BUR1 deletion by loss of Hda1C are observed, suggesting that Hda1C negatively affects RNA PolII elongation. Deacetylation of histone H3 by Hda1C is also seen but only at inactive genes and delays the induction of 331 genes during carbon source shifts. Whereas Hda2 and Hda3, the two subunits of Hda1C, and the Arb2 domain of Hda1 are important for deacetylation by Hda1, the Arb2 domain alone is sufficient to recruit Hda1 to chromatin. Taken together, Hda1C is important for maintaining optimal levels of acetylation on histone H3 and H4 to regulate gene induction and RNA PolII elongation, respectively.;히스톤 아세틸레이션은 히스톤과 DNA 간의 상호작용을 방해하거나 coactivator의 결합을 조절함으로써 직접적으로 전사를 활성화하는 역할을 하며 히스톤 아세틸레이즈(HAT)와 디아세틸레이즈(HDAC)의 길항적 작용으로 다이내믹하게 조절을 받는다. 효모의 Hda1-3 histone deacetylase complex(Hda1C)는 주로 비활성화된 프로모터 부분의 히스톤 H3를 아세틸레이션 시켜 전사를 억제한다고 알려져 있다. 그러나 놀랍게도 세포 내의 Hda1을 제거시키면, 전사가 활발하게 일어나는 유전자의 coding region에서 히스톤 H4의 아세틸레이션이 증가했다. 본 연구에서는 ChIP-sequencing(ChIP-seq)을 통해서 Hda1C가 전체 유전체의 약 50%에 해당하는 발현이 높은 유전자의 coding region에서 히스톤 H3가 아닌 H4를 디아세틸레이션 시킴을 밝혔다. 또한 Hda1이 상대적으로 발현이 높은 유전자에 더 강하게 결합하며, Hda1의 제거는 Bur1 제거로 인한 효과를 약하게 억제함을 관찰했다. 이는 Hda1C가 RNA PolII 의 elongation을 네거티브 하게 조절함을 의미한다. Hda1C에 의한 히스톤 H3 디아세틸레이션은 주로 발현이 낮은 유전자에서 나타나며 탄소원 변화로 인한 331개의 유전자의 발현 속도를 지연시킨다. Hda1C의 subunit인 Hda2와 Hda3 그리고 Hda1내의 Arb2 domain은 모두 Hda1C에 의한 디아세틸레이션에 중요한 반면에, Hda1C과 chromatin의 결합에는 Arb2 domain 하나만으로 충분함을 밝혔다. 이를 종합해보면, Hda1C는 유전자의 발현과 RNA PolII의 elongation을 각각 조절하기 위해, 세포 내의 히스톤 H3와 H4의 아세틸레이션 양을 최적 수준으로 유지하는데 중요한 역할을 한다.