Click Chemistry를 통한 Aurora Kinase A 저해제 라이브러리의 합성

Abstract

Aurora kinase는 세포의 유사분열을 조절하는 인산화효소로서 암의 증식에 영향을 미친다. Aurora kinase A는 중심체 성숙에 중요한 역할을 하고, aurora kinase B는 염색체 응축 및 세포질분열에 관여한다. 이들은 모두 유방, 직장암 등의 암세포에서 과발현되어있고, 이들을 저해했을 때 암세포의 증식을 막을 수 있으므로 aurora kinase는 좋은 항암제의 표적이 될 수 있다. 현재까지 VX680/MK-0457, AZD1152, SNS-314 등의 aurora kinase inhibitor들이 개발되어 임상실험을 시도한 상태이다. 본 논문에서는 이들 중 SNS-314가 aurora kinase와 이루는 수소결합을 참고하여 이에 hinge binder로서 heterocycle 구조를 연결시켜 또다른 수소결합부분을 추가하였다. 그 결과 표적 kinase와의 최적화된 결합을 통해 aurora kinase를 보다 효과적으로 저해할 것으로 기대된다. 본 연구에서 합성된 aurora kinase inhibitor는 hinge binder의 연결 방법으로 click chemistry를 사용한 결과 1,2,3-triazole이 도입되어 amide의 isostere로 작용할 수 있을 뿐만 아니라 쉽고 간단한 합성법을 사용함으로써 효율적인 library의 합성을 가능케 하였다. 따라서 합성된 library는 쉽게 합성 가능한 강력한 항암제 개발의 좋은 시작점이 될 것이다.;Aurora kinases regulate mitosis of cells and have an effect on cancer proliferation. That is, aurora kinase A plays important roles in centrosome maturation and aurora kinase B is involved in chromosome condensation and cytokinesis. Both kinases are up-regulated in cancer cells including breast and colorectal cancer. Therefore, when the kinases are inhibited, proliferation of cancer can be inhibited as well. Thus, aurora kinases can be a good target for cancer treatment. Recently, aurora kinase inhibitors like VX680/MK-0457, AZD1152 and SNS-314 are on the clinical trials. In this study, based on the hydrogen bonds between aurora kinase A and SNS-314, heterocycles were added to the compound which was proved to inhibit aurora kinase A. The newly introduced heterocycles can act as hinge binders so the new compounds can be more potent inhibitors. As a result, the new compounds can bind to aurora kinase A optimally and inhibit it more effectively. Using click chemistry for the linkage of hinge binders, 1,2,3-triazoles can act as isosteres of amides. What is more, simple synthetic strategy allows efficient synthesis of the new library. Thus, this new library can be a good starting point for development of easily synthesizable, potent anticancer agents.