Stereoselective Synthesis of Tubuphenylalanine, epi-Tubuphenylalanine, and Allyltubuphenylalanine

Abstract

Tubulysin은 Archangium gephyra와 Angiococcus disciformis에서 생성되는 second metabolite로서 tubulin에 결합하여 microtubule의 polymerization을 저해하고 세포 사멸을 유도하여 세포독성을 나타낸다. 그 중 tubulysin D가 가장 강력한 활성을 보이는 것으로 알려져 있는데, Human cancer cell line에서 taxol이나 vinblastin보다 20배내지 1000배정도 뛰어났 다. 이에 tubulysin의 합성에 관한 연구가 활발히 진행되어왔다. Tubulysin D는 N-methyl-D-pipecolic acid (D-Mep), L-isoleucine (L-Ile), tubuvaline (Tuv), tubuphenylalanine (Tup)의 amino acid 4개가 결합된 형태이며 7개의 chiral center를 가지는 것이 구조적인 특징이다. 이 중 tubuphenylalanine은 tubulysin에서만 관찰되는 특이적인 amino acid로서 이 부분의 효과적인 합성이 tubulysin의 전합성에 있어 매우 중요하다. 본 연구에서는 효율적이며 입체선택성이 높은 tubuphenylalanine의 합성방법을 개발하고자 하였다. 핵심 합성 전략은 Evan’s auxiliary를 이용한 입체선택적인 tubuphenylalanine의 합성과 Mukaiyama aldol 반응을 통한 합성이다. 결과적으로 높은 입체선택성을 가진 합성방법 개발에 성공하였으며, 기존의 methyl group을 가진 tubuphenylalanine외에 allyl이 치환된 tubulphenylalaine을 합성함으로써 유도체를 다양화하였다. ;Tubulysins are secondary metabolites produced from Archangium gephyra and Angiococcus disciformis. They were first isolated from myxobacterial culture broths by Höfle. Tubulysins are highly cytotoxic petides with cell growth inhibitory activity that exceeds the epothilones, vinblastine, and taxol by a factor of 20- to 1000-fold. Tubulysin D is the most active tubulin modifier with pico-molar GI50 value against NCI-60 cancer cell. Tubulysin D is composed of four amino acid fragments, Nmethyl-D-pipecolic acid (D-Mep), L-isoleucine (L-Ile), tubuvaline (Tuv), and tubuphenylalanine (Tup). Tup, the C-terminal amino acid, constitutes a key challenge in the synthesis of tubulysin, because it is the unusual amino acid, only observed in tubulysin. We report herein an efficient stereosynthesis of tubuphenylalanine. We explored Lewis-catalyzed Mukaiyama aldol reactions using ketene silyl acetal and phenylalaninal to synthesize β-hydroxy-γ-amino acid, which was then deoxygenized by Barton-McCombie method. Finally we could synthesized tubuphenylalanine in 4 steps.