소아 환자의 Voriconazole 혈중농도에 영향을 미치는 인자 분석

Abstract

침습성 아스페르길루스증은 면역저하환자에 있어 높은 사망률과 이환율을 나타내는 감염증으로, 1차 치료제는 2세대 triazole계 항진균제인 voriconazole이다. Voriconazole은 치료역이 좁아 혈중농도 모니터링을 통한 용량 조절이 필요한 약제이지만, 비선형적인 약물동력학적 특성을 보이며 CYP 유전적 다형성, 간질환, 연령 등에 의해 약물의 대사가 영향을 받아 혈중농도 예측이 어렵다고 알려져 있다. 특히 소아 환자는 성인보다 약물 청소율이 크고 경구제의 생체이용률이 작다고 알려져 있어, 적절한 치료역 유지를 위한 혈중농도 모니터링이 꼭 필요하다. 본 연구에서는 voriconazole을 투여 받은 소아 환자의 초기 혈중농도에 영향을 미치는 인자를 확인해보고, 초기 혈중농도가 치료역을 벗어난 경우 치료역 도달까지 소요된 기간을 알아보고자 하였다. 2010년 1월부터 2017년 8월까지 서울 A 병원 소아과에서 voriconazole을 투여 받고 혈중농도 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)을 시행한 18세 미만의 소아 환자를 대상으로 의무기록조사를 통해 후향적으로 연구를 진행하였다. 연구 결과 C-reactive protein (CRP)이 11 mg/dL 미만인 경우 초기 혈중농도가 치료역보다 낮을 위험도가 13.6배(95% CI 1.27-145.99) 증가하였고, 유지용량을 주사제가 아닌 경구제로 투여할 때는 초기 혈중농도가 치료역보다 낮을 위험도가 7.2배(95% CI 1.11-47.52) 증가하였다. Alanine transaminase (ALT)가 50 IU/L 이상일 경우에는 초기 혈중농도가 치료역보다 높을 위험이 5.14배(95% CI 1.40-18.81) 증가하였다. 목표 혈중농도 도달까지 걸린 기간을 분석하였을 때, 첫 TDM 결과가 치료역보다 낮았던 환아는 57.1%(14명 중 8명)가 평균 39.0일만에 목표 혈중농도에 도달한 반면, 첫 TDM 결과값이 치료역보다 높았던 환아는 약 62.5%(16명 중 10명)가 평균 27.6일만에 목표 혈중농도에 도달하였다. 본 연구 결과를 토대로 소아 환자의 voriconazole 혈중농도에 영향을 줄 수 있는 인자를 고려하여 초기 용량을 설정하고 용량 조절을 한다면, 보다 안전하고 효과적인 약물 치료에 도움이 될 것으로 생각된다. 또한 첫 TDM 결과값이 치료역을 벗어난 환아들의 빠른 치료역 도달을 위한 적극적인 용량 조절 시에도 본 연구 결과를 참고할 수 있을 것으로 사료된다.;Invasive aspergillosis (IA) has high mortality and morbidity rate in immunocompromised patients. The drug of choice for IA is voriconazole, a second-generation triazole antifungal agent. Voriconazole requires dose modification through therapeutic drug monitoring (TDM) due to narrow therapeutic range. It is known to be difficult to predict blood concentrations, since voriconazole exhibits non-linear pharmacokinetics and metabolism of drug is affected by CYP genetic polymorphism, liver diseases, age etc. Pediatric patients, in particular, are known to have greater drug clearance and lower bioavailability after oral administration than adult patients; TDM is essential to maintain proper therapeutic range. This research aimed to identify factors affecting voriconazole blood concentrations in pediatric patients, and investigate the period required to reach therapeutic range after the first TDM, if initial blood level was beyond the range. This retrospective study was conducted through electronic medical record review with pediatric patients under 18 years old who had been administered voriconazole and had TDM result at “A” Medical Center in Seoul, Korea, between January 2010 and August 2017. As a result, in case of CRP < 11 mg/dL, the risk for the initial blood concentration to be lower than therapeutic range was increased 13.6 times (95% CI 1.27-145.99). Oral administration of maintenance dose instead of intravenous injection increased the risk 7.2 times (95% CI 1.11-47.52). In case of ALT ≥ 50 IU/L, the risk for the initial blood concentration to be higher than therapeutic range was increased 5.14 times (95% CI 1.40-18.81). The analysis of time to achieve therapeutic concentrations revealed that 57.1% of pediatric patients who were 1st trough level < 1.0 mcg/mL reached the therapeutic range in 39.0 days on average; on the other hand, about 62.5% of those who were 1st trough level > 5.5 mcg/mL reached therapeutic range in 27.6 days on average. Based on the results, it is necessary to understand factors affecting voriconazole blood concentrations in pediatric patients and shorten the period required to reach therapeutic range through dose adjustment with regular TDM.