노화에 따른 내장지방 증가가 뇌의 수초형성 및 철대사에 미치는 영향

Abstract

정상적인 노화과정은 내장지방 증가를 동반하고 내장지방의 증가는 인체 건강에 부정적 영향을 끼치며, 뇌질환 발생과도 관련이 있다. 또한 뇌내 철도 노화과정에서 증가하는데, 철이 조효소로 작용하는 수초형성은 오히려 노인에서 감소한다. 본 연구는 노화에 의한 내장지방 증가가 뇌내 철 항상성과 수초형성에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 진행되었다. 2 - 3개월령과 20개월령의 C57BL/6 수컷 마우스의 뇌를 비교했을 때, 노령 마우스에서 희소돌기아교전구세포의 표지자인, neuron-glial antigen 2 (NG2)와 A2B5, 성숙한 희소돌기아교세포의 표지자인 myelin-associated glycoprotein (MAG), myelin basic protein (MBP)와 Olig2 그리고 철대사 관련 단백질인 ferroportin (FPN)과 transferrin receptor 1 (TfR1)은 감소하고, hepcidin과 ferritin은 의미 있게 증가하였다. 내장지방의 역할을 규명하기 위해, 노령 마우스의 양측 부고환 지방조직을 제거하였고, 4주 후 이 표지자들의 발현 변화가 완화되는 것을 확인하였다. 약물학적 방법으로 내장지방조직의 염증 감소를 위해 사이토카인과 철대사에 관여하는 bone morphogenetic proteins (BMPs) 신호경로를 억제하는 noggin (0.5 mg/kg/day)을 복강내 투여하였다. Noggin 투여가 허혈성 뇌졸중 후 만성기(8주)의 뇌내 철대사, 수초형성 및 뇌손상에 미치는 영향을 행동학적 실험, 뇌용적 및 관련 단백 발현 변화 측정으로 확인하였다. 두 군 간 만성기의 뇌손상 정도 및 단백 발현에 통계학적 차이는 없었다. 그러나, 사망률은 noggin 투여군에서 감소하였고, 일부 행동학적 실험에서 noggin군이 호전되는 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 노화성 내장지방 증가와 염증이 뇌의 철 항상성과 수초형성에 부정적 영향을 미치며, 내장지방의 수술적 감소와 noggin과 같은 약물학적 방법이 뇌의 노화성 반응을 감소시킬 수 있음을 의미한다. 또한 허혈성 뇌졸중 후 만성기 회복에도 내장지방이 중요한 역할을 한다는 것을 의미하며, 허혈성 뇌졸중 치료 및 회복과 관련된 약물개발에 말초의 노화성 변화를 고려하는 추가적 연구가 필요하다. ;Normal aging with the visceral adiposity is associated with the development of brain diseases. Although myelin formation requires iron, the myelination decreases with iron deposition in the aged brain. This study was aimed to define the effects of visceral adiposity on iron homeostasis and myelin formation in the aged brain. Aged (20 months) mice showed the reduced protein levels of oligodendrocyte precursor cell maker (NG2 and A2B5), makers of mature oligodendrocyte (MAG, MBP, and Olig2), ferroprotein (FPN) and transferrin receptor 1 (TfR1) with an increase of hepcidin and ferritin compared with young mice (2.5 months). To investigate the role of visceral adipose tissue, we removed bilateral epididymal adipose tissues in aged mice, and confirmed the changes of protein levels were recovered at 4 weeks after fat tissue removal. Noggin (0.5 mg/kg/day) which blocks the BMP signaling pathway involved in cytokine and iron metabolism was infused intraperitoneally to reduce the inflammation of visceral adipose tissue. To further elucidate the role of noggin in ischemic stroke, iron metabolism, myelination and ischemic injury were determined by behavioral experiments, brain volume and levels of relevant proteins during chronic (8 weeks) phase after stroke. There was no significant difference in brain injury and protein expressions between the treatments at chronic phase. However, mortality was reduced in the noggin treated group, and some of behavioral test showed the improvement in noggin-treated mice. These results suggest that aged-associated visceral adiposity and inflammation have negative effects on iron homeostasis and myelin formation in the brain, and that surgical removal of visceral fat and pharmacological treatments such as noggin can reduce the aging process of the brain. Moreover, it implies that visceral fat plays an important role in the recovery of the chronic period after ischemic stroke, and further studies that incorporate age-associated peripheral changes are needed to develop therapeutics for ischemic stroke.