Derivatization of Peptoids Using Chan-Lam Reaction

Abstract

Peptides are representative biomolecules that possess various physiological activities in vivo. Thus, they are attractive chemical tools for chemical biology and drug development. However, peptides have unwanted drawbacks including a proteolytic degradation, insufficient cell permeability, etc. To overcome these defects, many different types of peptidomimetics have been developed. Among them, peptoids where alkyl side chains are attached to amide backbone nitrogens emerged as valuable molecular tools. They have many advantages such as easy synthesis, tremendous diversity in library construction, resistance to proteolytic degradation and improved cell permeability. Hence, peptoids have attracted great attention to many chemists, pharmacologists, biologists, etc. The N-arylation/O-arylation methodology using Chan-Lam cross coupling reaction is a powerful synthetic tool. In this regard, the Chan–Lam coupling has several benefits over other C-N and C-O coupling reactions. Because moieties containing aryl C-N and C-O bonds are frequently found in pharmaceuticals, the Chan–Lam coupling has a great deal of application. Therefore, we have employed Chan-Lam reaction in solid phase for efficient functionalization of peptoids to maximize their diversity and applicability. We did synthetic studies for the interesting derivatization of peptoids depending on amines, boronic acids, and the size and sequence of peptoids. It was also applied to develop cyclic peptoids as a new macrocyclization method and it showed promising preliminary results. This strategy should be useful to improve the potential of peptoids in drug discovery and chemical biology.;‘펩타이드(Peptide)’는 생체 내에서 다양한 생리활성을 갖는 대표적인 생체 분자이다. 하지만 세포 투과성이 떨어지고 단백질 가수분해 효소에 대한 저항력이 낮다는 등의 치명적인 약점을 가지고 있어, 결점을 극복하기 위한 다양한 유형의 펩타이드 유사체(Peptidomimetics)가 개발되고 있다. 그 중에서도 ‘펩토이드(Peptoid)’가 유용한 분자 도구로서 등장하였다. 아마이드 결합을 가지지 않는 펩토이드는 쉬운 합성법, 라이브러리 구축에서의 거대한 다양성 확보 능력, 단백질 가수분해 효소에 대한 강한 내성과 향상된 세포 투과성 등 펩타이드의 단점을 극복하고 장점을 극대화한 특징을 가지고 있어 화학자, 약리학자, 생물학자 등에 큰 주목을 받고 있다. 또한 선형 펩토이드보다 특정 단백질에 대한 선택성이 좋고 세포 투과성이 뛰어난 고리형 펩토이드 역시 신약 개발 등에 있어 유용한 주제로서 각광받고 있다. 펩토이드의 잠재력을 증가시키기 위해 다양성을 부여하는 것이 매우 중요하다. 그러나 현재까지 염기서열을 바꾸는 것에만 집중 되어 있어 새로운 방법에 대한 연구가 필요하다. 이에 본 논문은 Chan-Lam 반응을 이용한 펩토이드 내 사이드 체인의 다양성 확보를 위한 연구를 체계적으로 다루고 있다. 그 결과 사이드 체인으로 보론산 그룹을 가지고 있는 선형 펩토이드에 외부에서 넣어주는 다양한 1가, 2가 아민들을 성공적으로 도입할 수 있었다. 이러한 연구 결과는 메인 체인에 영향을 주지 않고 특정 사이드 체인에 새로운 그룹을 도입함으로써 다양성을 극대화 할 수 있는 편리한 방법이 된다. 더불어 새로운 분자 내 고리화 반응으로서 Chan-Lam 반응을 시도했다. 2가지 고리화 전략을 시도하였고, 첫 번째 전략으로 고리형 펩토이드를 합성할 수 있었다. 이 결과를 통해 Chan-Lam 반응은 새로운 고리화 반응으로서 가능성을 가지고 있음을 확인하였다. 최적 실험 조건을 찾는다면 보다 효율적인 새로운 고리화 방법이 될 것이다.