Selective tubular activation of hypoxia inducible factor-2α has dual effects on renal fibrosis

Abstract

Hypoxia-inducible factor (HIF) is a key transcriptional factor in the response to hypoxia. Although the effect of HIF activation in chronic kidney disease (CKD) has been widely evaluated, the results have been inconsistent until now. This study aimed to investigate the effects of HIF-2α activation on renal fibrosis according to the activation timing in inducible tubule-specific transgenic mice with non-diabetic CKD. HIF-2α activation in renal tubular cells upregulated mRNA and protein expressions of fibronectin and type 1 collagen associated with the activation of p38 mitogen-activated protein kinase. In CKD mice, activation of HIF-2α at the beginning of CKD significantly aggravated renal fibrosis, whereas it did not lead to renal dysfunction. However, activation at a late-stage of CKD abrogated both renal dysfunction and fibrosis, which was associated with restoration of renal vasculature and amelioration of hypoxia through increased renal tubular expression of VEGF and its isoforms. As with tubular cells with HIF-2α activation, those under hypoxia also upregulated VEGF, fibronectin, and type 1 collagen expressions associated with HIF-1α activation. In conclusion, late-stage renal tubular HIF-2α activation has protective effects on renal fibrosis and the resultant renal dysfunction, thus it could represent a therapeutic target in late stage of CKD.;저산소증유도인자 (HIF)는 저산소증 발생에 대처하기 위한 세포 방어 반응을 유도하는 데 중요한 역할을 하는 전사인자이다. 지금까지 만성신장질환 (CKD)에서 HIF 활성화의 효과에 대하여 많은 연구가 진행되어 왔지만, 신장섬유화를 악화시킨다는 연구 결과와 더불어 진행을 억제한다는 상반되는 결과가 보고되어 왔다. 본 연구에서는 비당뇨성 CKD가 유발된 쥐에서 HIF-2α 활성화 시기에 따라 신장섬유화에 미치는 효과를 조사하고 그 기전을 연구하고자 하였다. 신장 세뇨관세포에서 HIF-2α 활성화는 p38 mitogen-activated protein kinase의 활성화와 관련된 fibronectin 및 type 1 collagen의 발현과 더불어 VEGF 발현도 동시에 증가시켰다. CKD가 유발된 쥐에서, CKD 초기에는 HIF-2α 활성화가 신장 섬유화를 유의하게 악화시켰으나 신장기능 저하로 이어지지는 않았다. 이에 비하여 CKD가 진행된 후기에는 HIF-2α 활성화가 신장섬유화 진행과 신장기능 저하를 동시에 억제하였는데, 이는 VEGF의 신장 세뇨관 발현 증가를 통한 세뇨관 주위 모세혈관의 유지와 저산소증 개선에 관련되어 있었다. 결론적으로, CKD와 신장섬유화가 진행되어 세뇨관-간질의 저산소증이 발생된 시기에 신장 세뇨관 HIF-2α의 활성화는 신장 섬유화와 신장기능 저하에 대한 보호 효과를 가지므로 CKD 후반기의 치료 표적이 될 수 있을 것으로 사료된다.