Relevance of Microencapsulation Methods to Quality Attributes of PLGA Microspheres

Abstract

The purpose of the study is to evaluate the effects of solvent removal rate on the quality and characteristics of microspheres and circumvent untoward drug crystallization during emulsion-templated microencapsulation process. Unwanted drug crystals often form on the surface of PLGA microspheres or in an aqueous phase when a hydrophobic drug undergoes emulsion-templated microencapsulation processes. In our study, over 70% of progesterone crystallizes in the aqueous phase when microencapsulation proceeds with a typical oil-in-water solvent evaporation process. During filtration employed for microsphere recovery, unentrapped drug crystals are collected alongside with progesterone-containing microspheres. This phenomenon accompanies unfavorable consequences on the microsphere quality. In contrast, when microspheres are prepared with a new solvent extraction-evaporation hybrid process, it is possible to completely avoid drug crystallization. Consequently, the new microencapsulation technique yields high drug encapsulation efficiencies of ≥90.8%, and the resultant microspheres show a homogeneous size distribution pattern. Also, the microsphere surface is free of drug crystals. For loading hydrophobic drugs into PLGA microspheres, the new microencapsulation process reported in this study has distinct advantages over commonly used emulsion-templated solvent evaporation processes. In the future, it will be possible to try to develop a long-acting injection of other hydrophobic drugs having clinical therapeutic efficacy instead of progesterone which is a model drug in this study by using solvent extraction-evaporation hybrid method.;본 연구의 목적은 소수성 약물 봉입 과정에서 유기용매 제거 속도가 미립자의 품질과 성상에 미치는 영향을 평가하고 약물의 결정화를 극복하는 것이다. 에멀젼을 기반으로 한 소수성 약물의 미립자 내부로의 봉입 과정에서는 의도하지 않은 약물 결정이 미립자 표면 혹은 수상에 흔하게 생성된다. 본 연구에서 기존에 흔히 사용하는 수중유형 용매 증발법으로 미립자 내부에 약물을 봉입하고자 할 때 70% 이상의 프로게스테론이 결정을 이루었다. 약물의 결정은 분산상으로 사용한 용매의 제거 속도가 느리기 때문에 생성되며, 약물 결정이 생성되는 데 걸리는 시간과 약물 결정의 양은 초기 약물 부하량과 밀접한 관련이 있다. 완성된 미립자를 회수하기 위해 여과하는 과정에서, 봉입되지 않은 약물 결정은 프로게스테론을 봉입한 미립자와 함께 얻어진다. 이러한 현상은 미립자를 전자 주사 현미경으로 관찰하여 확인할 수 있었다. 미립자 표면의 제거되지 않은 프로게스테론 결정은 미립자 내부의 약물 봉입률 측정 시 실제 봉입률보다 높은 봉입률을 보이게 하여 측정에 오류를 야기하였다. 미립자의 입도 분포를 측정하였을 때에도 프로게스테론 결정이 결과에 영향을 미쳐 작은 크기의 입자가 함께 측정되어 입도 분포의 편차가 매우 큰 값을 나타내었다. 이로부터 미립자의 정확한 품질 평가를 위해서는 외부의 약물 결정을 제거해주는 추가적인 과정이 요구되어짐을 알 수 있었다. 또한 미립자의 열적 거동을 측정하였을 때 미립자 내부 매트릭스에 약물이 골고루 퍼져있는 것이 아니라 약물과 PLGA 중합체가 그들끼리 각자 뭉쳐있어 그들의 특징적인 유리전이온도 및 녹는점이 결과에 나타났다. 반면에, 용매 추출-증발 혼합 방법으로 미립자를 생성할 시 초기 약물 부하량에 관계 없이 약물 결정화를 막을 수 있었다. 이 방법을 사용한 경우 미립자가 불안정한 에멀젼 상태로 존재하는 시간을 줄일 수 있었고 빠른 용매 제거를 통해 프로게스테론이 미립자 내부에 존재하게 될 확률을 높였다. 결과적으로, 새로운 봉입 기술은 90.8% 이상의 높은 약물 봉입률을 보였고 완성된 미립자는 일정한 입도 분포를 보였다. 또한, 미립자의 표면에는 약물이 존재하지 않았다. 미립자의 열적 거동 측정시에도 약물이 미립자의 매트릭스에 고르게 잘 분산되어 있음을 확인할 수 있었다. PLGA에 소수성 약물을 봉입할 경우, 이 연구에서 보고된 새로운 봉입 방법은 기존에 흔히 사용되는 에멀젼 기반 용매 증발법보다 두드러지는 강점을 보인다. 향후 용매 추출-증발 혼합법을 이용해 모델 의약품인 프로게스테론 대신 임상적 치료효능을 지니는 다른 소수성 약물들의 장기지속형 주사제 개발을 시도해볼 수 있을 것이다.