Effects of resveratrol on visceral adipose tissue and the brain of aged female mice

Abstract

연구 배경 및 목적: 피토에스트로겐 레스베라트롤은 뇌혈관 질환에 대해 뇌보호 효과를 보인다. 또한 레스베라트롤은 내장지방의 염증을 줄여 비만으로 인한 대사질환을 완화시킨다. 정상적인 노화와 동반되는 내장지방의 증가는 허혈성 뇌졸중의 위험을 높이는데, 특히 폐경기 이후 여성에서 혈중 에스트로겐이 감소하면서 체지방의 분포가 달라지고 내장지방이 증가하며 뇌졸중 발생률이 높아진다. 레스베라트롤이 에스트로겐을 대체하여 내장지방과 뇌에 보호효과를 나타내는지 확인하고자 노화 암컷 마우스에서 레스베라트롤의 효과를 연구하였다. 연구 방법: 성년기 (2.5개월)와 노화 (18개월과 20개월) 암컷 마우스 (C57BL/6)를 사용하였다. 20개월 노화마우스를 무작위로 대조군 (0.2% 에탄올)과 레스베라트롤 (0.1 mg/kg) 투여군으로 나누어 일시적인 중대뇌동맥폐색 7일 전부터 10 일 동안 경구로 투여하였다. 중대뇌동맥폐색 3일 후 뇌경색 용적과 행동실험 (신경학적 점수, 와이어 서스펜션 테스트, 전지악력측정실험)을 하였다. 뇌와 자궁 주위의 지방에서 단백질 (SIRT1, PGC1α, claudin-5, occludin, CD68, CD86, IL-1β와 TNF-α)과 전사체 (UCP2, SOD2, IL-1β와 TNF-α) 발현량을 확인하였다. 혈장에서 전염증성 사이토카인 (IL-1β와 TNF-α)과 내장지방의 지방세포 크기, 뇌조직에서 면역글로불린 G의 혈관외누출을 측정하였다. 연구 결과: 레스베라트롤 투여에 의해 노령암컷마우스의 내장지방, 혈장, 뇌에서의 염증인자가 감소하였고 이는 SIRT1/PGC1α의 발현 증가와 관련성을 보였다. 레스베라트롤은 또한 내장지방의 지방세포 크기와 혈액뇌장벽의 투과도, 뇌조직 내 치밀이음부 단백질 발현 감소를 줄였다. 대조군보다 레스베라트롤 투여군에서 허혈손상이 줄고 신경학적 결과가 개선되었다. 레스베라트롤의 투여는 뇌허혈 손상으로 증가하는 뇌조직의 염증반응을 감소시켰다. 또한 레스베라트롤은 뇌허혈 손상으로 유도되는 내장지방과 전신혈액내 염증성 사이토카인 발현의 증가를 억제하였다. 연구 결론: 레스베라트롤은 노화와 동반하여 나타난 내장지방과 뇌조직에서의 염증과 혈관뇌장벽 투과도의 증가를 완화하였다. 또한 허혈성 뇌손상에 대해 신경보호효과를 나타냈으며 허혈손상 이후 증가된 말초에서의 염증을 억제하였다. 따라서 레스베라트롤은 폐경 후 여성에서 노화와 관련된 전신적 변화와 허혈손상을 줄이는 유용한 약물이 될 수 있다.;Background and Objectives: Resveratrol (a phytoestrogen) shows protective effects against cerebrovascular diseases. It also ameliorates dysregulated inflammatory responses in visceral adipose tissue, and thereby improves metabolic dysfunction associated with obesity. Normal aging is accompanied with visceral adiposity, which is considered a risk factor for ischemic stroke. Visceral adiposity and stroke incidence increase in women after menopause, and estrogen deficiency is related with changes in fat redistribution and stroke incidence. To define whether resveratrol can be an alternative to estrogen replacement therapy, its effects on visceral adiposity and changes in the brain of aged female mice were examined. Materials and Methods: Young and aged female C57BL/6 mice (2.5 months, 18 months, and 20 months) were used. Aged females were randomly divided into vehicle (0.2% ethanol) or resveratrol (0.1 mg/kg) treatment groups, and treatment was administered for 10 days starting 7 days before transient middle cerebral artery occlusion (MCAO). Infarct volume measurements and behavioral tests (neurological score, wire-suspension test, and grip strength test) were performed 3 days after MCAO. Expression of proteins (SIRT1, PGC1α, claudin-5, occludin, CD68, CD86, IL-1β, and TNF-α) and mRNA (UCP2, SOD2, IL-1β, and TNF-α) were analyzed in parametrial fat and the brain. Serum cytokine (IL-1β and TNF-α) levels, IgG extravasation levels in the brain, and adipocyte size in visceral fat were also measured. Results: Resveratrol reduced inflammatory molecules in plasma, visceral adipose, and brain tissues of aged females, and these reduction were associated with increase in SIRT1/PGC1α expression. Resveratrol also reduced adipocyte size in visceral fat, BBB permeability, and decreases in tight junction protein levels in the brain. Resveratrol-treated mice showed reduction of ischemic injury, and their neurological outcomes were improved compared with mice treated with vehicle. Inflammatory response severity in the ischemic brain was reduced by resveratrol. Furthermore, resveratrol prevented increases in pro-inflammatory cytokine levels evoked by ischemic brain injury in visceral adipose tissue and their circulation. Conclusions: Resveratrol reduced age-related changes such as visceral adipose tissue with inflammation and neuroinflammation with the increase of BBB permeability. Resveratrol also showed neuroprotective effect against ischemic brain injury and prevented enhanced inflammation in periphery following ischemic injury. Therefore, resveratrol can be a useful drug to prevent age-associated systemic changes and ischemic injury in postmenopausal women.