Factors affecting gefitinib-induced hepatotoxicity in lung cancer patients

Abstract

Background: Gefitinib is a drug used for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Severe hepatotoxicity was observed but only a few cases have been reported on the hepatotoxicity of gefitinib. This study aimed to investigate factors affecting gefitinib-induced hepatotoxicity. Also this study was to analyze factors for the time to reach gefitinib-induced hepatotoxicity, and those for the time to recover from it. Methods: From January 2013 to December 2014, a retrospective study was performed with NSCLC patients who were treated with gefitinib. Data on the following factors were collected: sex, age, body weight, height, body surface area, underlying disease, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS), smoking history, gefitinib dose, EGFR mutation, and concomitant drugs. Results: Based on multivariate models, it was found that H2-antagonist, proton pump inhibitor (PPI), and H2-antagonist or PPI increased hepatotoxicity (≥ grade 1) by about 1.5~1.7-fold. Patients of age < 65 showed 1.6 times higher hepatotoxicity compared to those of age ≥ 65 years. Patients with EGFR mutation had around 2-fold higher hepatotoxicity, and the percent of the hepatotoxicity incidence due to the exon 19 mutation was 32.7%. This study showed that anti-acid secreting agents in addition to an age of < 65 years and EGFR mutation were associated with gefitinib-induced hepatotoxicity (≥ grade 1). Based on multivariate models, it was found that patients with mutations in exon 19 had around 2-fold higher hepatotoxicity (≥ grade 2). Use of CYP3A4 inhibitors and smoking shortened time to hepatotoxicity by around 5 and 2 times, respectively, whereas mutations in exon 21 prolonged time to hepatotoxicity (≥ grade 2) by about 2.4 times. Termination of gefitinib therapy showed 3.8-fold faster recovery. Conclusions: These results suggest that close monitoring of liver function is recommended, especially for patients using anti-acid secreting agents. And this study showed that concomitant use of CYP3A4 inhibitors, smoking, and exon 21 were factors that affected time to reach gefitinib-induced hepatotoxicity. Among factors examined in this study including hepatotonic use and gefitinib termination, only gefitinib termination significantly accelerated recovery.;배경 및 목적 Gefitinib은 상피세포성장인자수용체 활성 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 1차 치료 또는 기존의 화학요법에 실패한 비소세포폐암(수술 불가능 또는 재발한 경우)에 투여할 수 있는 경구 항암제이다. Gefitinib의 약물이상반응은 설사 및 피부반응, 간기능 이상 등이 있으나 간기능 이상에 관한 보고는 많지 않은 실정이다. 이 연구에서는 gefitinib 투여 후 발생하는 간 독성에 영향을 미치는 요인에 대해서 분석하고 간 독성이 발생하는 기간 및 회복하는 기간에 미치는 요인에 대해서도 관찰하고자 하였다. 연구 대상 및 방법 2013년 1월부터 2014년 12월까지 gefitinib을 투여 받은 비소세포폐암 환자를 대상으로 평가가 이루어졌다. 연구 대상의 성별, 나이, 체중, 키, 체표면적, 기저질환, ECOG 수행능력평가, 흡연 여부, gefitinib 투여량, 상피세포성장인자수용체 변이, 병용 약물을 조사하였다. 결과 H2-antagonist, proton pump inhibitor(PPI), H2-antagonist와 PPI의병용은 gefitinib에 의한 grade 1 이상의 간 독성을 1.5~1.7배 증가시켰다. 65세 미만 환자는 65세 이상 환자보다 1.6배 grade 1 이상의 간 독성이 더 발생하는 것으로 나타났다. 상피세포성장인자수용체 변이가 있는 환자는 2배 정도 간 독성이 더 나타났으며 exon 19 변이가 있는 환자의 경우는 32.7%에서 grade 1 이상의 간 독성이 발생했다. Exon 19 변이가 있는 경우 grade 2 이상의 간 독성이 2배 정도 높게 발생하였다. CYP3A4 억제제와 흡연의 경우는 각각 5배, 2배 정도 간 독성 발생이 일찍 나타났다. 반면 exon 21 변이가 있는 경우는 2.4배 정도 간 독성 발생이 늦어지는 것으로 분석되었다. Gefitinib의 중단은 3.8배 정도 간 독성으로부터 회복을 앞당겼다. 결론 위산억제제를 병용하는 환자의 경우는 지속적으로 간수치 모니터링을 하는 것이 필요할 것으로 생각된다. 그리고 CYP3A4 억제제 병용 환자 및 흡연력이 있는 환자의 경우에도 주의가 필요하다. 중증의 간 독성이 발생한 경우에는 gefitinib을 중단하는 것이 간 기능 회복에 이르는 기간을 효과적으로 단축시키므로 이를 고려해야 할 것이다.